Durvalumab (MEDI4736) più terapia neoadiuvante totale (TNT) nel carcinoma del retto localmente avanzato (DUREC)

Criterio di inclusione:

- 1) Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

2) Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio. 3) Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane 4) Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. 5) Peso corporeo >30 kg. 6) Adenocarcinoma primitivo del retto di nuova diagnosi, comprovato da biopsia, con la parte più bassa del tumore a meno di 12 cm dal bordo anale utilizzando un rettoscopio rigido o un endoscopio flessibile.

7) Tumore e campioni di sangue obbligatori per la ricerca traslazionale. 8) Cancro del retto definito dalla risonanza magnetica ad alto rischio: Presenza di almeno 1 dei seguenti alla risonanza magnetica ad alta risoluzione, a strati sottili (3 mm): tumori del terzo medio-superiore

-mrT3

1. Invasione vascolare extramurale (EMVI) positiva
2. Estensione extramurale > 5 mm nel grasso perirettale

3. Fascia mesorettale (MRF) minacciata o coinvolta (tumore o linfonodo < 1 mm dal MRF) -mrT4 tumori del terzo distale (≤5 cm dal bordo anale) - mrT3 tumore in corrispondenza o al di sotto degli elevatori - T4 come sopra N2 (≥4 linfonodi nel mesoretto radiologicamente suggestivi di linfonodi metastatici) 9) Nessuna controindicazione alla chemioterapia e alla radioterapia 10) Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo come definita di seguito:

   - Emoglobina ≥9,0 g/dL.

   - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500 per mm3.

   - Conta piastrinica ≥100.000 per mm3.

   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale.
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL) 11) Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa . Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   - Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

     12) Pazienti disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

   Criteri di esclusione:

   • 1) Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 6 mesi.

     2) Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

     3) Precedente terapia per il cancro del retto. 4) Presenza di malattia metastatica o tumore del retto ricorrente. Adenomatosi familiare Polyposis coli (FAP), cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), morbo di Crohn attivo o colite ulcerosa attiva.

     5) Crescita estesa nella parte craniale del sacro (sopra S3) o nelle radici nervose lombosacrali che indica che la chirurgia non sarà mai possibile anche se si osserva un sostanziale ridimensionamento del tumore.

     6) Carenza nota di DPD. 7) Tossicità neurale periferica persistente > grado 2. 8) Occlusione intestinale. I pazienti con occlusione intestinale dovuta al tumore rettale primario, che potrebbero partecipare allo studio, possono essere inclusi dopo un intervento chirurgico intestinale derivato.

     9) Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab. 10) Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.

     11) Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente . Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.

   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio premedicazione con TAC).

     12) Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.

   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

     13) Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

     14) Precedente radioterapia nella regione pelvica (ad es. prostata) o precedente chirurgia rettale (es. TEM).

     15) Storia di trapianto d'organo allogenico. 16) Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta 17) Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto 18) Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di
   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigomaligno senza evidenza di malattia

   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia 19) Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva 20) Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (nota risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

     21) Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

     22) Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.

     23) Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

     24) Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

     25) Allergia o ipersensibilità nota all'IP oa qualsiasi eccipiente