Durvalumabe (MEDI4736) mais terapia neoadjuvante total (TNT) em câncer retal localmente avançado (DUREC)

Critério de inclusão:

- 1) Consentimento informado por escrito obtido do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

2) Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo. 3) Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas 4) Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. 5) Peso corporal > 30 kg. 6) Adenocarcinoma retal primário recém-diagnosticado, comprovado por biópsia, com a parte mais baixa do tumor a menos de 12 cm da borda anal usando um rectoscópio rígido ou endoscópio flexível.

7) Amostras obrigatórias de tumor e sangue para pesquisa translacional. 8) Câncer retal definido por RM de alto risco: Presença de pelo menos 1 dos seguintes em RM de corte fino de alta resolução (3 mm): Tumores do terço médio superior

-mrT3

1. Invasão vascular extramural (EMVI) positivo
2. Extensão extramural > 5 mm na gordura perirretal

3. Fáscia mesorretal (MRF) ameaçada ou envolvida (tumor ou linfonodo < 1 mm da MRF) -mrT4 Tumores do terceiro distal (≤5 cm da borda anal) - tumor mrT3 nos ou abaixo dos elevadores - T4 como acima de N2 (≥4 linfonodos no mesorreto radiologicamente sugestivo de linfonodos metastáticos) 9) Sem contra-indicações para quimioterapia e radioterapia 10) Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:

   - Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

   - Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1500 por mm3.

   - Contagem de plaquetas ≥100.000 por mm3.

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior da normalidade institucional.
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) 11) Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa . As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   - Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

     12) Pacientes dispostos e capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

   Critério de exclusão:

   • 1) Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses.

     2) Inscrição concomitante em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

     3) Terapia prévia para câncer retal. 4) Presença de doença metastática ou tumor retal recorrente. Adenomatose familiar, polipose coli (FAP), câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), doença de Crohn ativa ou colite ulcerativa ativa.

     5) Extenso crescimento na parte cranial do sacro (acima de S3) ou nas raízes nervosas lombossacrais, indicando que a cirurgia nunca será possível, mesmo se for observada uma redução substancial do tamanho do tumor.

     6) Deficiência de DPD conhecida. 7) Toxicidade neural periférica persistente > grau 2. 8) Oclusão intestinal. Pacientes com oclusão intestinal devido ao tumor retal primário, que poderiam participar do estudo, podem ser incluídos após uma cirurgia intestinal derivada.

     9) Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe. 10) Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fridericia.

     11) Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente . As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
   • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.

   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

     12) Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.

   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

     13) Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

     14) Radioterapia anterior na região pélvica (ex. próstata) ou cirurgia retal anterior (por exemplo, TEM).

     15) Histórico de transplante alogênico de órgãos. 16) Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta 17) Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarréia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito 18) História de outra malignidade primária, exceto para
   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigomaligna sem evidência de doença

   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença 19) História de imunodeficiência primária ativa 20) Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (conhecida resultado positivo para antígeno de superfície HBV (HBsAg), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

     21) Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

     22) Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.

     23) Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

     24) Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

     25) Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente