Durvalumab (MEDI4736) plus celková neoadjuvantní terapie (TNT) u lokálně pokročilého karcinomu rekta (DUREC)

Kritéria pro zařazení:

- 1) Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

2) Věk > 18 let v době vstupu do studia. 3) Musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů. 4) Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. 5) Tělesná hmotnost > 30 kg. 6) Biopticky ověřený, nově diagnostikovaný primární rektální adenokarcinom, s nejnižší částí tumoru méně než 12 cm od análního okraje pomocí rigidního rektoskopu nebo flexibilního endoskopu.

7) Povinné vzorky nádorů a krve pro translační výzkum. 8) Vysoce riziková rakovina konečníku definovaná MRI: Přítomnost alespoň 1 z následujících na MRI s vysokým rozlišením, tenkých plátků (3 mm): Nádory horní střední třetiny

-mrT3

1. Extramurální vaskulární invaze (EMVI) pozitivní
2. Extramurální extenze > 5 mm do perirektálního tuku

3. Mezorektální fascie (MRF) ohrožená nebo postižená (nádor nebo lymfatická uzlina < 1 mm od MRF) -mrT4 distální třetí nádory (≤5 cm od análního okraje) - nádor mrT3 na nebo pod levátory - T4 jako výše N2 (≥4 lymfatické uzliny v mezorektu rentgenologicky svědčící pro metastatické lymfatické uzliny) 9) Žádné kontraindikace chemoterapie a radioterapie 10) Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   - Hemoglobin ≥9,0 g/dl.

   - Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500 na mm3.

   - Počet krevních destiček ≥100 000 na mm3.

   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu.
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl) 11) Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u pacientek před menopauzou . Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   - Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

     12) Pacienti ochotní a schopní dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

   Kritéria vyloučení:

   • 1) Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců.

     2) Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo v období sledování intervenční studie.

     3) Předchozí léčba rakoviny konečníku. 4) Přítomnost metastatického onemocnění nebo recidivujícího rektálního nádoru. Familiární adenomatóza Polyposis coli (FAP), dědičný nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC), aktivní Crohnova choroba nebo aktivní ulcerózní kolitida.

     5) Rozsáhlý růst do kraniální části křížové kosti (nad S3) nebo kořenů lumbosakrálních nervů, což naznačuje, že operace nebude nikdy možná, i když dojde k podstatnému zmenšení nádoru.

     6) Známý nedostatek DPD. 7) Přetrvávající periferní neurální toxicita > stupeň 2. 8) Střevní okluze. Pacienti se střevní okluzí v důsledku primárního rektálního nádoru, kteří by se mohli studie zúčastnit, mohou být zařazeni po derivační střevní operaci.

     9) Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu. 10) Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce.

     11) Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu . Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.

   • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace CT vyšetření).

     12) Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.

   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

     13) Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

     14) Předchozí radioterapie v oblasti pánve (např. prostaty) nebo předchozí rektální operace (např. TEM).

     15) Historie alogenní transplantace orgánů. 16) Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba onemocnění, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovanou samotnou dietou 17) Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas 18) Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou
   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigomaligna bez známek onemocnění

   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění 19) Aktivní primární imunodeficience v anamnéze 20) Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenový nález a vyšetření na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známá pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg), hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV 1/2). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

     21) Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

     22) Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.

     23) Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

     24) Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

     25) Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku