Durvalumab (MEDI4736) plus totale neoadjuvante Therapie (TNT) bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (DUREC)

Einschlusskriterien:

- 1) Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.

2) Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt. 3) Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben. 4) Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. 5) Körpergewicht > 30 kg. 6) Durch Biopsie nachgewiesenes, neu diagnostiziertes primäres rektales Adenokarzinom, bei dem der unterste Teil des Tumors weniger als 12 cm vom Analrand entfernt ist, wobei ein starres Rektoskop oder ein flexibles Endoskop verwendet wird.

7) Obligatorische Tumor- und Blutproben für die translationale Forschung. 8) MRT-definiertes Hochrisiko-Rektumkarzinom: Vorhandensein von mindestens 1 der folgenden Merkmale im hochauflösenden Dünnschicht-MRT (3 mm): Tumoren im oberen mittleren Drittel

-mrT3

1. Extramurale Gefäßinvasion (EMVI) positiv
2. Extramurale Ausdehnung > 5 mm ins perirektale Fett

3. Mesorektale Faszie (MRF) bedroht oder betroffen (Tumor oder Lymphknoten < 1 mm von der MRF) - mrT4 Tumoren im distalen Drittel (≤ 5 cm vom Analrand) - mrT3-Tumor an oder unterhalb der Levatoren - T4 wie über N2 (≥ 4 Lymphknoten am Mesorektum radiologisch auf metastasierende Lymphknoten hindeutend) 9) Keine Kontraindikationen für Chemotherapie und Strahlentherapie 10) Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   - Hämoglobin ≥9,0 g/dl.

   - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm3.

   - Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3.

   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl) 11) Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen . Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   - Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.

   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

     12) Patienten, die bereit und in der Lage sind, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

   Ausschlusskriterien:

   • 1) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 6 Monaten.

     2) Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

     3) Vorherige Therapie bei Rektumkarzinom. 4) Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung oder eines rezidivierenden rektalen Tumors. Familiäre Adenomatose Polyposis coli (FAP), hereditärer nicht-polypöser Darmkrebs (HNPCC), aktiver Morbus Crohn oder aktive Colitis ulcerosa.

     5) Umfangreiches Wachstum in den kranialen Teil des Kreuzbeins (über S3) oder in die lumbosakralen Nervenwurzeln, was darauf hinweist, dass eine Operation niemals möglich sein wird, selbst wenn eine erhebliche Tumorverkleinerung zu sehen ist.

     6) Bekannter DPD-Mangel. 7) Anhaltende periphere neurale Toxizität > Grad 2. 8) Darmverschluss. Patienten mit Darmverschluss aufgrund des primären Rektumtumors, die an der Studie teilnehmen könnten, können nach einer abgeleiteten Darmoperation eingeschlossen werden.

     9) Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab. 10) Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.

     11) Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines gleichwertigen Kortikosteroids . Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.

   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

     12) Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.

   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

     13) Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

     14) Frühere Strahlentherapie im Beckenbereich (z. B. Prostata) oder frühere rektale Operationen (z. B. TEM).

     15) Geschichte der allogenen Organtransplantation. 16) Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Graves-Syndrom] Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden 17) Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigomaligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung 19) Vorgeschichte eines aktiven primären Immundefekts 20) Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekannt positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

     21) Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

     22) Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

     23) Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder einem der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

     24) Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.

     25) Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen Hilfsstoff