Tulehduksellinen haaste käyttämällä endotoksiinia

REKRYTOINTI: Osallistujat rekrytoidaan yhteisöstä verkko- ja sanomalehtiilmoitusten kautta. Myös paikallisbusseissa ja painetuissa julkaisuissa (esim. LA Weekly) toteutetaan kampanjoita. Kohdennettu rekrytointi tapahtuu myös laboratoriotietokannan kautta aiemmista tutkimukseen osallistuneista, jotka suostuivat olemaan yhteydessä tuleviin tutkimuksiin.

PUHELINNÄYTTÖ: Henkilöt, jotka soittavat laboratorioon (vastauksena lentolehtisille ja mainoksille) ja ilmaisevat kiinnostuksensa tutkimukseen, saavat yksityiskohtaista tietoa tutkimusmenettelyistä, ja jos he ovat edelleen kiinnostuneita, he täyttävät koulutetun tutkimusavustajan suorittaman puhelinnäytön. raportoidut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Ne, jotka vaikuttavat kelpoisilta, kutsutaan laboratorioon ensimmäiseen henkilökohtaiseen seulontaistuntoon.

ALUSSEULONTA: Ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista tutkimushenkilöstö suorittaa tietoisen suostumuksen prosessin, jossa kuvataan seulontakäynnin aikana suoritettavat toimenpiteet. Tietoinen suostumus on kolmiosainen prosessi. Ensin osallistujia pyydetään lukemaan alkometri ja antamaan suullinen suostumus siihen. Jos alkometri on yli 0.000, käynti keskeytetään eikä osallistujalle makseta korvausta. Osallistujalla on mahdollisuus sopia vierailusta toiselle päivälle. Jos alkometrin testitulos on negatiivinen, osallistuja ja tutkimushenkilökunta tarkastelevat kirjallisen suostumuslomakkeen ja allekirjoittavat sen, jossa hahmotellaan ensimmäisen seulontakäynnin menettelyt. Toinen kirjallinen suostumuslomake tarkistetaan ja allekirjoitetaan tutkimuslääkärin läsnäollessa seulontakäynnillä, jos osallistujan todetaan olevan kelvollinen jatkamaan kyseisellä käynnillä. Ensimmäisellä seulontakäynnillä koehenkilöitä pyydetään toimittamaan virtsanäyte huumeiden väärinkäytön ja raskauden testaamiseksi (jos hän on nainen), ja he suorittavat sarjan yksilöllisiä eroja koskevia toimenpiteitä (kuvattu yksityiskohtaisesti alla). Tämän käynnin tulisi kestää noin 2 tuntia. Ensimmäisen henkilökohtaisen seulonnan jälkeen tutkimuksen koordinaattori tapaa PI:n määrittääkseen, onko osallistuja oikeutettu jatkamaan lääketieteellistä seulontaa tutkimukseen osallistumis-/poissulkemiskriteerien perusteella.

Lääkärinseulonta: Ne osallistujat, jotka näyttävät olevan kelvollisia ensimmäisen seulontakäynnin jälkeen, määrätään sitten toiselle seulontakäynnille. Tämän käynnin suorittaa tutkimuslääkäri ja se alkaa alkometrillä. Jos alkometri on yli 0.000, käynti keskeytetään eikä osallistujalle makseta korvausta. Osallistujalla on mahdollisuus sopia vierailusta toiselle päivälle. Jos alkometrin testi on negatiivinen, lääkäri suorittaa toisen kirjallisen (kokeellisen) suostumuksen; sairaushistorian haastattelu ja fyysinen koe. Lisäksi virtsan huumeiden seulontatesti toistetaan. Osallistujan mukana on sitten tutkimushenkilöstö CTRC:hen verinäytteiden keräämistä varten, mukaan lukien Comprehensive Metabolic Panel ja Complete Blood Count arvioimaan yleistä terveyttä. ja EKG seuloa sairauksia, jotka voivat tehdä tutkimukseen osallistumisesta lääketieteellisesti vaarallista. Tutkimuslääkäri tarkistaa jokaisen osallistujan sairaushistorian, elintoiminnot, painon, järjestelmien tarkastelun ja laboratoriotestit, mukaan lukien maksan toimintakokeet (LFT), lääketutkimukset, kemialliset seulontatutkimukset ja virtsan raskaustutkimukset määrittääkseen, onko se lääketieteellisesti turvallista osallistuja ottamaan tutkimuslääkkeen. Kaikille tutkimuksesta poissuljetuille koehenkilöille korvataan seulonta-ajasta ja heille tarjotaan lähetteitä yhteisön alkoholihoitoon.

SATUNNAISUUS/TULEHDOTUSHAASTE: Saavuttaessa CTRC:hen kelpoisuus tulehdukselliseen altistukseen tarkistetaan sen varmistamiseksi, ettei mikään edellä kuvatuista poissulkemiskriteereistä täyty. Sairaanhoitaja, joka on sokea sairaudelle, asettaa hepariinilukolla varustetun katetrin ei-dominoivaan kyynärvarteen lääkkeen antamista ja tunnin välein tapahtuvaa verenottoa varten. Jokainen osallistuja jaetaan satunnaisesti saamaan joko pienen annoksen endotoksiinia (0,8 ng/kg ruumiinpainoa annettuna) tai lumelääkettä (sama tilavuus 0,9 % suolaliuosta), jotka hoitaja antaa suonensisäisenä boluksena. Endotoksiini on peräisin Escherichia colista (E. Coli-ryhmä O:113: BB-IND 12948, M.R.I) ja toimittaa National Institutes of Health Clinical Centerin referenssiendotoksiinin kokeellisen tulehduksen tutkimuksissa ihmisillä. Osallistujat suorittavat arvioinnit alla kuvatulla tavalla lähtötilanteessa ja joka tunti 4 tunnin ajan infuusion jälkeen. CTRC tarjoaa jokaiselle osallistujalle yhden vakioaterian ja yhden välipalan kokeellisella vierailulla. Kokeilujakson lopussa osallistujilta poistetaan katetri ja heidät poistetaan ohjeiden mukaan pidättäytyä alkoholin käytöstä 24 tunnin ajan purkamisen jälkeen. Tutkimuslääkäri soittaa jatkopuhelun tulehdusaltistuksen jälkeisenä päivänä ja uudelleen 1-2 viikkoa myöhemmin mahdollisten haittatapahtumien arvioimiseksi.

Tutkimuslääkäri (Dr. Miotto) on päivystävä ja hallitsee mahdolliset haittatapahtumat tulehdushaasteen aikana. Hän neuvottelee tarvittaessa tohtori Irwinin kanssa haittatapahtumien hallitsemiseksi. Mikäli huomattavia lääketieteellisiä ongelmia ilmenee, sokea rikotaan ja asianmukaista lääketieteellistä hoitoa tarjotaan. Henkilöt, jotka täyttävät seuraavat lopetuskriteerit, lopettavat tutkimukseen liittyvät tiedonkeruutoimenpiteet (sytokiinimääritykset ja vihjealtistuksen paradigma):

1. >1 SAE, joka liittyy ainakin mahdollisesti endotoksiinin antamiseen
2. >2 3. asteen (vakavia) haittavaikutuksia, jotka liittyvät ainakin mahdollisesti endotoksiinin antamiseen FDA:n ohjeasiakirjan "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers for Preventive Vaccine Clinical Trials" perusteella ALCOHOL CUE REAKTIIVISUUSTUNNUS (CR2): Arvioitu tunnin kuluttua suonensisäisen endotoksiinin (tai vastaavan lumelääkkeen) saamisesta osallistujat suorittavat vihje-altistuksen paradigman. Alkoholille altistuminen noudattaa vakiintuneita kokeellisia menettelyjä. Tunnit alkavat 3 minuutin rentoutumisjaksolla. Osallistujat pitävät sitten kädessään ja haistavat lasillista vettä 3 minuutin ajan valvoakseen yksinkertaisen juomakelpoiselle nesteelle altistumisen vaikutuksia. Seuraavaksi osallistujat pitelevät ja haistavat lasillista haluamaansa alkoholijuomaa 3 minuutin ajan. Tilausta ei tasapainoteta tiedossa olevien siirtovaikutusten vuoksi. Osallistujat (jotka ovat tupakoitsija) saavat savutauon välittömästi ennen CR-arviointia ja välittömästi sen jälkeen. Jokaisen 3 minuutin jakson jälkeen osallistujat arvioivat halunsa juoda Alkoholijuomien kyselylomakkeella.

PALKITSEMINEN: Noin 2 tunnin kuluttua suonensisäisen endotoksiinin (tai vastaavan lumelääkkeen) saamisesta osallistujat suorittavat palkkiovastettavuuden paradigman, mukaan lukien todennäköisyyspohjaisen palkitsemistehtävän (PRT) ja palkkiovastettavuusasteikon (RRS). PRT on 25 minuutin tehtävä, joka annetaan lähtötilanteessa ja 2. tunnissa. Tehtävässä arvioidaan käyttäytymisen modulaatiota palkkioon perustuvan vahvistamisen funktiona (ts. palkinnon etsiminen) pyytämällä osallistujia reagoimaan ärsykkeisiin, mikä saa aikaan vasteen harhaa ottamalla käyttöön epäsymmetrisen vahvistimen suhteen. RRS on itseraportoiva kyselylomake, joka mittaa palkitsemiskykyä pyytämällä koehenkilöitä arvioimaan olevansa samaa mieltä eri väittämien kanssa 4-pisteen Likert-asteikolla.

NEUROIMAGING CUE-REAKTIIVISUUS (fMRI): Noin 3 tuntia laskimonsisäisen endotoksiinin (tai vastaavan lumelääkkeen) saamisen jälkeen osallistujat suorittavat toiminnallisen magneettikuvauksen (fMRI). Tämä skannaus sisältää fMRI-visuaalisen alkoholin reaktiivisuusparadigman, joka noudattaa vakiintuneita menettelytapoja. Alkoholin vihjetehtävä koostuu visuaalisten alkoholi-, negatiivisten ja neutraalien vihjeiden katselemisesta kuudessa 120 sekunnin jaksossa (kokonaiskuvauksen kesto: 12 minuuttia), jolloin kukin jakso koostuu neljästä 24 sekunnin lohkosta (yksi alkoholivihjeiden lohko, yksi Neutraalien vihjeiden lohko, yksi negatiivisten kuvien lohko ja yksi kiinnityslohko). Alkoholilohkot ovat juomatyyppikohtaisia ​​(olut, viini tai viina), kaksi lohkoa kutakin juomatyyppiä. Ennen skannausta osallistujat arvioivat himonsa neljän pisteen asteikolla ja antavat myös arviot himoistaan ​​välittömästi kunkin vihjelohkon jälkeen.