Un défi inflammatoire utilisant l'endotoxine

RECRUTEMENT : Les participants seront recrutés dans la communauté par le biais d'annonces en ligne et dans les journaux. Des campagnes dans les bus locaux et les publications imprimées (par exemple, LA Weekly) seront également mises en œuvre. Un recrutement ciblé aura également lieu grâce à une base de données de laboratoire des participants à l'étude précédente qui ont accepté d'être contactés pour de futures études.

ÉCRAN TÉLÉPHONIQUE : les personnes qui appellent le laboratoire (en réponse à des dépliants et à des publicités) exprimant leur intérêt pour l'étude recevront des informations détaillées sur les procédures de l'étude, et si elles restent intéressées, elles rempliront un écran téléphonique effectué par un assistant de recherche qualifié pour l'auto- critères d'inclusion et d'exclusion rapportés. Ceux qui semblent éligibles seront invités au laboratoire pour une première séance de dépistage en personne.

DÉPISTAGE INITIAL : Avant d'entreprendre toute procédure liée à la recherche, le personnel de recherche mènera le processus de consentement éclairé, qui détaille les procédures à suivre lors de la visite de dépistage. Le consentement éclairé sera un processus en trois parties. Tout d'abord, les participants seront invités à lire et à donner leur consentement verbal pour l'alcootest. Si l'alcootest est supérieur à 0,000, la visite sera arrêtée et le participant ne sera pas indemnisé. Le participant aura la possibilité de reporter la visite à un autre jour. Si l'alcootest est négatif, le formulaire de consentement éclairé écrit sera examiné et signé par le participant et le personnel de l'étude décrivant les procédures pour la visite de dépistage initiale. Un deuxième formulaire de consentement écrit sera examiné et signé en présence du médecin de l'étude lors de la visite de dépistage médical si le participant est jugé éligible pour continuer cette visite. Lors de la visite de dépistage initiale, les sujets seront invités à fournir un échantillon d'urine pour tester les drogues d'abus et de grossesse (si femme), et compléteront une série de mesures de différences individuelles (décrites en détail ci-dessous). Cette visite devrait durer environ 2 heures. Après le dépistage initial en personne, le coordinateur de l'étude rencontrera le PI pour déterminer si le participant est éligible pour continuer le dépistage médical en fonction des critères d'inclusion/exclusion de l'étude.

DÉPISTAGE MÉDICAL : Les participants qui semblent éligibles après la première visite de dépistage seront ensuite programmés pour une deuxième visite de dépistage. Cette visite sera effectuée par le médecin de l'étude et débutera par un alcootest. Si l'alcootest est supérieur à 0,000, la visite sera arrêtée et le participant ne sera pas indemnisé. Le participant aura la possibilité de reporter la visite à un autre jour. Si l'alcootest est négatif, le médecin procédera au deuxième consentement écrit (expérimental) ; entretien sur les antécédents médicaux et examen physique. De plus, un test de dépistage de drogue dans l'urine sera répété. Le participant sera ensuite accompagné par du personnel de recherche au CTRC pour la collecte d'échantillons sanguins, y compris le panel métabolique complet et la numération globulaire complète pour évaluer l'état de santé général ; et ECG pour dépister les conditions médicales qui pourraient rendre la participation à l'étude médicalement dangereuse. Le médecin de l'étude examinera les antécédents médicaux, les signes vitaux, le poids, l'examen des systèmes et les tests de laboratoire de chaque participant, y compris les tests de la fonction hépatique (LFT), le dépistage des drogues, le dépistage chimique et le dépistage urinaire de la grossesse afin de déterminer s'il est médicalement sûr pour le participant à prendre le médicament à l'étude. Tout sujet exclu de l'étude sera indemnisé pour le temps qu'il a consacré à la séance de dépistage et se verra proposer des références pour un traitement de l'alcoolisme dans la communauté.

RANDOMISATION/DÉFI INFLAMMATOIRE : À l'arrivée au CTRC, l'admissibilité au défi inflammatoire sera examinée pour s'assurer qu'aucun des critères d'exclusion n'a été rempli comme décrit ci-dessus. Une infirmière, qui sera aveugle à la condition, insérera un cathéter avec un verrou d'héparine dans l'avant-bras non dominant pour l'administration de médicaments et des prises de sang toutes les heures. Chaque participant sera assigné au hasard pour recevoir soit une endotoxine à faible dose (0,8 ng/kg de poids corporel administré) soit un placebo (même volume de solution saline à 0,9 %), qui sera administré par l'infirmière sous forme de bolus intraveineux. L'endotoxine sera dérivée d'Escherichia coli (E. Coli groupe O:113 : BB-IND 12948 à M.R.I) et sera fourni par le National Institutes of Health Clinical Center comme endotoxine de référence pour les études sur l'inflammation expérimentale chez l'homme. Les participants effectueront des évaluations comme indiqué ci-dessous au départ et toutes les heures pendant 4 heures après la perfusion. Un repas standard et une collation seront fournis par le CTRC à chaque participant lors de la visite expérimentale. À la fin de la période expérimentale, les participants se verront retirer le cathéter et seront renvoyés avec pour instruction de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant 24 heures après la sortie. Un appel téléphonique de suivi par le médecin de l'étude sera effectué le lendemain de la provocation inflammatoire et de nouveau 1 à 2 semaines plus tard pour évaluer tout événement indésirable.

Le médecin de l'étude (Dr. Miotto) sera de garde et gérera tout événement indésirable pendant le défi inflammatoire. Elle consultera le Dr Irwin, Co-I, au besoin pour gérer les événements indésirables. En cas de problèmes médicaux importants, le store sera brisé et un traitement médical approprié sera fourni. Les personnes qui répondent aux critères d'arrêt suivants interrompront les procédures de collecte de données liées à l'étude (dosages de cytokines et paradigme d'exposition aux signaux) :

1. >1 EIG au moins possiblement lié à l'administration d'endotoxines
2. >2 événements indésirables de grade 3 (sévères) au moins possiblement liés à l'administration d'endotoxines, sur la base du document d'orientation de la FDA "Échelle de classement de la toxicité pour les volontaires adultes et adolescents en bonne santé inscrits dans les essais cliniques de vaccins préventifs" heures après avoir reçu l'endotoxine intraveineuse (ou un placebo correspondant), les participants termineront le paradigme d'exposition aux signaux. L'exposition aux signaux d'alcool suivra des procédures expérimentales bien établies. Les séances débuteront par une période de relaxation de 3 minutes. Les participants tiendront et sentiront ensuite un verre d'eau pendant 3 minutes pour contrôler les effets d'une simple exposition à tout liquide potable. Ensuite, les participants tiendront et humeront un verre de leur boisson alcoolisée préférée pendant 3 minutes. L'ordre n'est pas contrebalancé en raison des effets de report connus. Les participants (qui sont fumeurs) auront droit à une pause-cigarette immédiatement avant et immédiatement après l'évaluation RC. Après chaque période de 3 minutes, les participants évalueront leur envie de boire sur le questionnaire sur l'envie d'alcool.

RÉPONSE À LA RÉCOMPENSE : Environ 2 heures après avoir reçu l'endotoxine intraveineuse (ou un placebo correspondant), les participants termineront le paradigme de la réactivité à la récompense, y compris la tâche probabiliste de récompense (PRT) et l'échelle de réactivité à la récompense (RRS). Le PRT est une tâche de 25 minutes qui sera administrée au départ et à l'heure 2. La tâche évalue la modulation comportementale en fonction du renforcement basé sur la récompense (c'est-à-dire recherche de récompense) en demandant aux participants de répondre aux stimuli, provoquant un biais de réponse en introduisant un rapport de renforcement asymétrique. Le RRS est un questionnaire d'auto-évaluation qui mesure la réactivité aux récompenses en demandant aux sujets d'évaluer leur accord avec diverses déclarations sur une échelle de Likert à 4 points.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITY (fMRI): Environ 3 heures après avoir reçu l'endotoxine intraveineuse (ou un placebo correspondant), les participants effectueront une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Cette analyse comprendra un paradigme de réactivité visuelle des signaux d'alcool par IRMf, qui suivra des procédures bien établies. La tâche des indices d'alcool consiste à visualiser des indices visuels d'alcool, négatifs et neutres, présentés en six époques de 120 s (durée totale du balayage : 12 minutes), chaque époque étant constituée de quatre blocs de 24 s (un bloc d'indices d'alcool, un bloc d'indices neutres, un bloc d'images négatives et un bloc de fixation). Les blocs d'alcool seront spécifiques au type de boisson (bière, vin ou spiritueux), avec deux blocs de chaque type de boisson. Avant le balayage, les participants évalueront leur envie sur une échelle de quatre points et fourniront également des évaluations de leur envie immédiatement après chaque bloc de repère.