Een inflammatoire uitdaging met behulp van endotoxine

REKRUTERING: Deelnemers worden geworven uit de gemeenschap via online advertenties en krantenadvertenties. Er zullen ook campagnes in lokale bussen en gedrukte publicaties (bijvoorbeeld LA Weekly) worden uitgevoerd. Gerichte werving zal ook plaatsvinden via een laboratoriumdatabase van eerdere studiedeelnemers die ermee instemden gecontacteerd te worden voor toekomstige studies.

TELEFOONSCHERM: Personen die het lab bellen (naar aanleiding van flyers en advertenties) die interesse tonen in het onderzoek, zullen gedetailleerde informatie ontvangen over de onderzoeksprocedures, en als ze geïnteresseerd blijven, zullen ze een telefoonscherm invullen dat wordt uitgevoerd door een getrainde onderzoeksassistent voor zelfonderzoek. gerapporteerde in- en uitsluitingscriteria. Degenen die in aanmerking komen, worden uitgenodigd in het laboratorium voor een eerste persoonlijke screeningsessie.

EERSTE SCREENING: Voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeksgerelateerde procedures, voert het onderzoekspersoneel het proces van geïnformeerde toestemming uit, waarin de procedures worden beschreven die tijdens het screeningbezoek moeten plaatsvinden. Geïnformeerde toestemming zal een driedelig proces zijn. Eerst wordt de deelnemers gevraagd om te lezen en mondelinge toestemming te geven voor de breathalyzer. Als de blaastest boven de 0.000 komt, wordt het bezoek stopgezet en krijgt de deelnemer geen vergoeding. De deelnemer wordt in de gelegenheid gesteld het bezoek naar een andere dag te verplaatsen. Als de blaastest negatief is, wordt het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier beoordeeld en ondertekend door de deelnemer en het studiepersoneel, waarin de procedures voor het eerste screeningsbezoek worden uiteengezet. Een tweede schriftelijk toestemmingsformulier zal worden beoordeeld en ondertekend in aanwezigheid van de onderzoeksarts tijdens het medische screeningbezoek als de deelnemer in aanmerking komt om door te gaan naar dat bezoek. Bij het eerste screeningsbezoek wordt de proefpersonen gevraagd een urinemonster af te staan ​​om te testen op misbruik van drugs en zwangerschap (indien vrouwelijk), en wordt een reeks individuele verschillenmetingen uitgevoerd (hieronder in detail beschreven). Dit bezoek duurt ongeveer 2 uur. Na de eerste persoonlijke screening zal de studiecoördinator de PI ontmoeten om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt om door te gaan met de medische screening op basis van criteria voor opname/uitsluiting van de studie.

MEDISCHE SCREENING: De deelnemers die na het eerste screeningsbezoek in aanmerking lijken te komen, worden vervolgens ingepland voor een tweede screeningsbezoek. Dit bezoek wordt uitgevoerd door de onderzoeksarts en begint met een blaastest. Als de blaastest boven de 0.000 komt, wordt het bezoek stopgezet en krijgt de deelnemer geen vergoeding. De deelnemer wordt in de gelegenheid gesteld het bezoek naar een andere dag te verplaatsen. Als de blaastest negatief is, voert de arts de tweede schriftelijke (experimentele) toestemming uit; medische geschiedenis interview en lichamelijk onderzoek. Bovendien zal een urinedrugscreentest worden herhaald. De deelnemer wordt dan vergezeld door onderzoekspersoneel naar het CTRC voor het verzamelen van bloedmonsters, waaronder een uitgebreid metabool panel en een compleet bloedbeeld om de algehele gezondheid te evalueren; en ECG om te screenen op medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek medisch onveilig kunnen maken. De onderzoeksarts zal de medische geschiedenis, vitale functies, gewicht, beoordeling van systemen en laboratoriumtests van elke deelnemer beoordelen, waaronder leverfunctietesten (LFT's), geneesmiddelenscreening, chemiescreening en urinezwangerschapsscreening om te bepalen of het medisch veilig is voor de patiënt. deelnemer om de studiemedicatie in te nemen. Elke proefpersoon die wordt uitgesloten van het onderzoek, krijgt een vergoeding voor zijn tijd in de screeningsessie en krijgt verwijzingen aangeboden voor alcoholbehandeling in de gemeenschap.

RANDOMISATIE/INFLAMMATERISCHE UITDAGING: Bij aankomst in het CTRC wordt beoordeeld of u in aanmerking komt voor de inflammatoire uitdaging om er zeker van te zijn dat aan geen van de hierboven beschreven uitsluitingscriteria is voldaan. Een verpleegster, die blind zal zijn voor de aandoening, zal een katheter met een heparineslot in de niet-dominante onderarm inbrengen voor medicijntoediening en elk uur bloedafname. Elke deelnemer wordt willekeurig toegewezen aan een lage dosis endotoxine (toegediend 0,8 ng/kg lichaamsgewicht) of een placebo (hetzelfde volume van 0,9% zoutoplossing), die door de verpleegkundige zal worden toegediend als een intraveneuze bolus. Het endotoxine zal afkomstig zijn van Escherichia coli (E. Coli-groep O:113: BB-IND 12948 tot M.R.I) en zal door het National Institutes of Health Clinical Center worden geleverd als een referentie-endotoxine voor onderzoek naar experimentele ontsteking bij mensen. Deelnemers zullen beoordelingen uitvoeren zoals hieronder beschreven bij baseline en elk uur gedurende 4 uur na de infusie. Tijdens het experimentele bezoek krijgt elke deelnemer een standaardmaaltijd en een tussendoortje van het CTRC. Aan het einde van de experimentele periode laten de deelnemers de katheter verwijderen en worden ze ontslagen met instructies om zich gedurende 24 uur na ontslag te onthouden van het nuttigen van alcohol. De dag na de inflammatoire uitdaging en opnieuw 1-2 weken later zal een vervolgtelefoontje door de onderzoeksarts worden gevoerd om eventuele bijwerkingen te beoordelen.

De studiearts (dr. Miotto) zal beschikbaar zijn en eventuele bijwerkingen tijdens de inflammatoire uitdaging behandelen. Ze zal Dr. Irwin, Co-I, zo nodig raadplegen om bijwerkingen te behandelen. In het geval dat er significante medische problemen worden ondervonden, wordt de blindering verbroken en wordt passende medische behandeling geboden. Personen die aan de volgende stopcriteria voldoen, stoppen met studiegerelateerde gegevensverzamelingsprocedures (cytokine-assays en cue-blootstellingsparadigma):

1. >1 SAE op zijn minst mogelijk gerelateerd aan toediening van endotoxine
2. >2 Graad 3 (ernstige) bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de toediening van endotoxine, gebaseerd op het FDA-richtsnoer "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials" ALCOHOL CUE REACTIVITY SESSIE (CR): Ongeveer 2 uren na ontvangst van intraveneuze endotoxine (of gematchte placebo), zullen deelnemers het cue-blootstellingsparadigma voltooien. Blootstelling aan alcoholcue zal gevestigde experimentele procedures volgen. De sessies beginnen met een rustperiode van 3 minuten. De deelnemers zullen dan gedurende 3 minuten een glas water vasthouden en eraan ruiken om de effecten van eenvoudige blootstelling aan een drinkbare vloeistof te beheersen. Vervolgens zullen de deelnemers gedurende 3 minuten een glas van hun favoriete alcoholische drank vasthouden en ruiken. Orde wordt niet gecompenseerd vanwege carryover-effecten waarvan bekend is dat ze optreden. Deelnemers (die roken) krijgen direct voor en direct na de CR-beoordeling een rookpauze. Na elke periode van 3 minuten beoordelen de deelnemers hun drang om te drinken op de Alcohol Urge Questionnaire.

BELONINGSRESPONSIVITEIT: Ongeveer 2 uur na het ontvangen van intraveneus endotoxine (of gematchte placebo), voltooien deelnemers het beloningsresponsparadigma, inclusief de Probabilistic Reward Task (PRT) en Reward Responsiveness Scale (RRS). De PRT is een taak van 25 minuten die zal worden afgenomen bij baseline en uur 2. De taak beoordeelt gedragsmodulatie als een functie van op beloning gebaseerde versterking (d.w.z. beloning zoeken) door deelnemers te vragen op stimuli te reageren, een responsbias op te wekken door een asymmetrische bekrachtigerratio te introduceren. De RRS is een zelfrapportagevragenlijst die de reactie op beloningen meet door proefpersonen te vragen in hoeverre ze het eens zijn met verschillende uitspraken op een 4-punts Likert-schaal.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITEIT (fMRI): ongeveer 3 uur na het ontvangen van intraveneuze endotoxine (of gematchte placebo), zullen de deelnemers een functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) scan voltooien. Deze scan zal een fMRI visueel alcohol-cue-reactiviteitsparadigma bevatten, dat gevestigde procedures zal volgen. De taak alcoholaanwijzingen bestaat uit het bekijken van visuele alcohol-, negatieve en neutrale signalen, gepresenteerd in zes tijdvakken van 120 seconden (totale scanduur: 12 minuten), waarbij elk tijdvak bestaat uit vier blokken van 24 seconden (één blok met alcoholaanwijzingen, één blok neutrale signalen, één blok negatieve beelden en één blok fixatie). Alcoholblokken zijn specifiek voor het type drank (bier, wijn of sterke drank), met twee blokken voor elk type drank. Voorafgaand aan het scannen beoordelen deelnemers hun hunkering op een vierpuntsschaal en geven ze ook beoordelingen van hun hunkering onmiddellijk na elk cue-blok.