Wyzwanie zapalne z użyciem endotoksyny

REKRUTACJA: Uczestnicy będą rekrutowani ze społeczności za pośrednictwem ogłoszeń internetowych i prasowych. Realizowane będą również kampanie w lokalnych autobusach i publikacjach drukowanych (np. LA Weekly). Ukierunkowana rekrutacja odbędzie się również za pośrednictwem laboratoryjnej bazy danych poprzednich uczestników badania, którzy zgodzili się na kontakt w celu przyszłych badań.

EKRAN TELEFONU: Osoby, które zadzwonią do laboratorium (w odpowiedzi na ulotki i ogłoszenia) wyrażające zainteresowanie badaniem, otrzymają szczegółowe informacje o procedurach badania, a jeśli pozostaną zainteresowane, wypełnią ekran telefonu wykonywany przez przeszkolonego asystenta badawczego w celu samodzielnego zgłoszone kryteria włączenia i wyłączenia. Osoby, które wydają się kwalifikować, zostaną zaproszone do laboratorium na wstępną osobistą sesję przesiewową.

PRZESIEW WSTĘPNY: Przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, personel badawczy przeprowadzi proces świadomej zgody, który szczegółowo opisuje procedury, które mają mieć miejsce podczas wizyty przesiewowej. Świadoma zgoda będzie procesem składającym się z trzech części. W pierwszej kolejności uczestnicy zostaną poproszeni o przeczytanie i wyrażenie ustnej zgody na alkomat. Jeżeli wynik alkomatu przekroczy 0,000, wizyta zostanie przerwana, a uczestnikowi nie zostanie zrekompensowana. Uczestnik będzie miał możliwość przełożenia wizyty na inny dzień. Jeśli test alkomatem da wynik negatywny, pisemny formularz świadomej zgody zostanie przejrzany i podpisany przez uczestnika i personel badawczy, określający procedury wstępnej wizyty przesiewowej. Drugi formularz pisemnej zgody zostanie przejrzany i podpisany w obecności lekarza prowadzącego badanie podczas medycznej wizyty przesiewowej, jeśli uczestnik zostanie uznany za uprawnionego do kontynuowania tej wizyty. Podczas pierwszej wizyty przesiewowej osoby badane zostaną poproszone o oddanie próbki moczu w celu zbadania na obecność narkotyków i ciąży (w przypadku kobiet) oraz przeprowadzą serię pomiarów różnic indywidualnych (opisanych szczegółowo poniżej). Ta wizyta powinna zająć około 2 godzin. Po wstępnym osobistym badaniu przesiewowym koordynator badania spotka się z PI w celu ustalenia, czy uczestnik kwalifikuje się do kontynuacji badania medycznego w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia z badania.

BADANIE MEDYCZNE: Ci uczestnicy, którzy kwalifikują się po pierwszej wizycie przesiewowej, zostaną następnie zaplanowani na drugą wizytę przesiewową. Ta wizyta zostanie przeprowadzona przez lekarza prowadzącego badanie i rozpocznie się badaniem alkomatem. Jeżeli wynik alkomatu przekroczy 0,000, wizyta zostanie przerwana, a uczestnikowi nie zostanie zrekompensowana. Uczestnik będzie miał możliwość przełożenia wizyty na inny dzień. W przypadku negatywnego wyniku badania alkomatem lekarz przeprowadzi drugą pisemną (eksperymentalną) zgodę; wywiad lekarski i badanie fizykalne. Ponadto zostanie powtórzony test przesiewowy moczu na obecność narkotyków. Następnie uczestnikowi będzie towarzyszyć personel badawczy do CTRC w celu pobrania próbek krwi, w tym kompleksowego panelu metabolicznego i pełnej morfologii krwi w celu oceny ogólnego stanu zdrowia; i EKG w celu wykrycia schorzeń, które mogą sprawić, że udział w badaniu będzie niebezpieczny z medycznego punktu widzenia. Lekarz prowadzący badanie dokona przeglądu historii medycznej każdego uczestnika, parametrów życiowych, masy ciała, przeglądu układów i badań laboratoryjnych, w tym testów czynnościowych wątroby (LFT), badań przesiewowych leków, badań biochemicznych i badań badań moczu w celu ustalenia, czy jest to medycznie bezpieczne dla uczestnika do przyjmowania badanego leku. Każda osoba, która zostanie wykluczona z badania, otrzyma rekompensatę za czas poświęcony na sesję przesiewową i otrzyma skierowanie na leczenie alkoholowe w społeczności.

RANDOMIZACJA/PRÓBKA ZAPALNA: Po przybyciu do CTRC kwalifikacja do prowokacji zapalnej zostanie zweryfikowana, aby upewnić się, że żadne z kryteriów wykluczenia nie zostało spełnione, jak opisano powyżej. Pielęgniarka, która będzie ślepa na ten stan, włoży cewnik z blokadą heparyny do niedominującego przedramienia w celu podania leku i pobrania krwi co godzinę. Każdy uczestnik zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej małą dawkę endotoksyny (0,8 ng/kg masy ciała) lub placebo (taka sama objętość 0,9% roztworu soli fizjologicznej), które zostaną podane przez pielęgniarkę w postaci bolusa dożylnego. Endotoksyna będzie pochodzić z Escherichia coli (E. Coli grupa O:113: BB-IND 12948 do M.R.I) i zostanie dostarczona przez National Institutes of Health Clinical Center jako endotoksyna referencyjna do badań eksperymentalnego stanu zapalnego u ludzi. Uczestnicy będą przeprowadzać oceny zgodnie z poniższym opisem na początku badania i co godzinę przez 4 godziny po infuzji. Podczas wizyty eksperymentalnej CTRC zapewni każdemu uczestnikowi jeden standardowy posiłek i jedną przekąskę. Pod koniec okresu eksperymentalnego uczestnicy zostaną usunięci z cewnika i zostaną wypisani z zaleceniem powstrzymania się od spożywania alkoholu przez 24 godziny po wypisie. Następnego dnia po prowokacji zapalnej i ponownie 1-2 tygodnie później lekarz prowadzący badanie przeprowadzi kolejną rozmowę telefoniczną w celu oceny ewentualnych zdarzeń niepożądanych.

Lekarz prowadzący badanie (dr. Miotto) będzie pod telefonem i będzie zarządzać wszelkimi zdarzeniami niepożądanymi podczas prowokacji zapalnej. W razie potrzeby będzie konsultować się z dr Irwinem, Co-I, w celu zarządzania zdarzeniami niepożądanymi. W przypadku wystąpienia poważnych problemów zdrowotnych roleta zostanie zerwana i zapewniona zostanie odpowiednia pomoc medyczna. Osoby, które spełniają następujące kryteria przerwania badania, przerwą procedury zbierania danych związanych z badaniem (oznaczenia cytokin i paradygmat ekspozycji na sygnały ostrzegawcze):

1. >1 SAE przynajmniej prawdopodobnie związane z podaniem endotoksyny
2. >2 Zdarzenia niepożądane stopnia 3 (poważne), co najmniej prawdopodobnie związane z podaniem endotoksyny, na podstawie dokumentu FDA „Skala stopniowania toksyczności dla zdrowych ochotników dorosłych i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych szczepionek zapobiegawczych” SESJA REAKTYWNOŚCI ALKOHOLU CUE (CR): Około 2 godzin po otrzymaniu dożylnej endotoksyny (lub dopasowanego placebo), uczestnicy uzupełnią paradygmat ekspozycji na sygnał. Ekspozycja na sygnał alkoholowy będzie zgodna z dobrze ugruntowanymi procedurami eksperymentalnymi. Sesje rozpoczynają się 3-minutową przerwą relaksacyjną. Następnie uczestnicy będą trzymać i wąchać szklankę wody przez 3 minuty, aby kontrolować skutki zwykłego narażenia na jakikolwiek płyn pitny. Następnie uczestnicy będą trzymać i wąchać szklankę swojego ulubionego napoju alkoholowego przez 3 minuty. Porządek nie jest równoważony z powodu efektów przenoszenia, o których wiadomo, że występują. Uczestnicy (którzy są palaczami) będą mieli prawo do przerwy na papierosa bezpośrednio przed i bezpośrednio po ocenie CR. Po każdym 3-minutowym okresie uczestnicy oceniają swoją ochotę na picie w Kwestionariuszu Nagłości Alkoholowych.

REAKCJA NA NAGRODĘ: Około 2 godziny po otrzymaniu dożylnej endotoksyny (lub dopasowanego placebo) uczestnicy wypełnią paradygmat odpowiedzi na nagrodę, w tym probabilistyczne zadanie nagrody (PRT) i skalę reakcji na nagrodę (RRS). PRT to 25-minutowe zadanie, które zostanie przeprowadzone na początku i godzinie 2. Zadanie ocenia modulację behawioralną jako funkcję wzmocnienia opartego na nagrodzie (tj. poszukiwanie nagrody) poprzez proszenie uczestników o reagowanie na bodźce, wywoływanie błędu odpowiedzi poprzez wprowadzenie asymetrycznego współczynnika wzmocnienia. RRS to kwestionariusz samoopisowy, który mierzy reakcję na nagrodę, prosząc badanych o ocenę ich zgody z różnymi stwierdzeniami na 4-punktowej skali Likerta.

NEUROIMAGE CUE-REACTIVITY (fMRI): Około 3 godziny po otrzymaniu dożylnej endotoksyny (lub dopasowanego placebo), uczestnicy wykonają funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fMRI). Ten skan będzie obejmował paradygmat wizualnej reaktywności alkoholu fMRI, który będzie zgodny z dobrze ustalonymi procedurami. Zadanie wskazówek dotyczących alkoholu polega na obejrzeniu wizualnych wskazówek dotyczących alkoholu, negatywnych i neutralnych, przedstawionych w sześciu 120-sekundowych epokach (całkowity czas skanowania: 12 minut), przy czym każda epoka składa się z czterech 24-sekundowych bloków (jeden blok wskazówek dotyczących alkoholu, jeden blok neutralnych wskazówek, jeden blok negatywnych obrazów i jeden blok fiksacji). Bloki alkoholowe będą specyficzne dla rodzaju napoju (piwo, wino lub alkohol), z dwoma blokami każdego rodzaju napoju. Przed skanowaniem uczestnicy oceniają swój głód na czterostopniowej skali, a także oceniają swój głód bezpośrednio po każdym bloku wskazówek.