En inflammatorisk utfordring ved bruk av endotoksin

REKRUTTERING: Deltakerne vil bli rekruttert fra fellesskapet gjennom nett- og avisannonser. Kampanjer i lokale busser og trykte publikasjoner (f.eks. LA Weekly) vil også bli implementert. Målrettet rekruttering vil også skje gjennom en laboratoriedatabase over tidligere studiedeltakere som har sagt ja til å bli kontaktet for fremtidige studier.

TELEFONSKJERM: Personer som ringer laboratoriet (som svar på flyers og annonser) og uttrykker interesse for studien, vil motta detaljert informasjon om studieprosedyrene, og hvis de fortsatt er interessert, vil de fylle ut en telefonskjerm utført av en utdannet forskningsassistent for selv- rapporterte inklusjons- og eksklusjonskriterier. De som ser ut til å være kvalifisert vil bli invitert til laboratoriet for en første personlig screeningøkt.

INNLEDENDE SCREENING: Før alle forskningsrelaterte prosedyrer utføres, vil forskningspersonell gjennomføre den informerte samtykkeprosessen, som beskriver prosedyrene som skal finne sted under screeningbesøket. Informert samtykke vil være en tredelt prosess. Først vil deltakerne bli bedt om å lese og gi muntlig samtykke til alkometer. Hvis alkometeret er over 0.000, vil besøket stoppes og deltakeren vil ikke bli kompensert. Deltakeren vil få mulighet til å flytte besøket til en annen dag. Hvis alkometertesten er negativ, vil det skriftlige informerte samtykkeskjemaet bli gjennomgått og signert av deltakeren og studiepersonellet som skisserer prosedyrer for det første screeningbesøket. Et annet skriftlig samtykkeskjema vil bli gjennomgått og signert i nærvær av studielegen ved det medisinske screeningbesøket hvis deltakeren blir funnet kvalifisert til å fortsette til det besøket. Ved det første screeningbesøket vil forsøkspersonene bli bedt om å gi en urinprøve for å teste for misbruk og graviditet (hvis kvinner), og vil fullføre en rekke individuelle forskjellsmål (beskrevet i detalj nedenfor). Dette besøket bør ta ca. 2 timer. Etter den første personlige screeningen vil studiekoordinatoren møte med PI for å avgjøre om deltakeren er kvalifisert til å fortsette til den medisinske screeningen basert på studiens inklusjons-/eksklusjonskriterier.

MEDISINSK SCREENING: De deltakerne som ser ut til å være kvalifisert etter det første screeningbesøket, vil da bli planlagt for et andre screeningbesøk. Dette besøket vil bli utført av studielegen og vil starte med en alkometertest. Hvis alkometeret er over 0.000, vil besøket stoppes og deltakeren vil ikke bli kompensert. Deltakeren vil få mulighet til å flytte besøket til en annen dag. Hvis alkometertesten er negativ, vil legen gjennomføre det andre skriftlige (eksperimentelle) samtykket; sykehistorieintervju og fysisk undersøkelse. I tillegg vil en urinmedisinsk screentest bli gjentatt. Deltakeren vil deretter bli ledsaget av forskningspersonell til CTRC for blodprøvetaking inkludert Comprehensive Metabolic Panel og Complete Blood Count for å evaluere generell helse; og EKG for å screene for medisinske tilstander som kan gjøre studiedeltakelse medisinsk usikker. Studielegen vil gjennomgå hver deltakers sykehistorie, vitale tegn, vekt, gjennomgang av systemer og laboratorietester, inkludert leverfunksjonstester (LFT), medikamentskjerm, kjemiskjerm og uringraviditetsskjerm for å avgjøre om det er medisinsk trygt for deltaker til å ta studiemedisinen. Enhver forsøksperson som blir ekskludert fra studien vil bli kompensert for tiden i screeningsøkten og vil bli tilbudt henvisninger til alkoholbehandling i samfunnet.

RANDOMISERING/INFLAMMATORISK UTFORDRING: Ved ankomst til CTRC vil kvalifikasjonen for den inflammatoriske utfordringen bli vurdert for å sikre at ingen av eksklusjonskriteriene er oppfylt som beskrevet ovenfor. En sykepleier, som vil være blind for tilstanden, vil sette inn et kateter med heparinlås i den ikke-dominante underarmen for medikamentadministrering og blodprøvetaking hver time. Hver deltaker vil bli tilfeldig tildelt enten lavdose endotoksin (0,8 ng/kg kroppsvekt administrert) eller placebo (samme volum på 0,9 % saltvann), som vil bli administrert av sykepleieren som en intravenøs bolus. Endotoksinet vil være avledet fra Escherichia coli (E. Coli gruppe O:113: BB-IND 12948 til M.R.I) og vil bli levert av National Institutes of Health Clinical Center som et referanseendotoksin for studier av eksperimentell betennelse hos mennesker. Deltakerne vil fullføre vurderinger som beskrevet nedenfor ved baseline og hver time i 4 timer etter infusjon. Ett standardmåltid og en matbit vil bli gitt av CTRC til hver deltaker under det eksperimentelle besøket. På slutten av forsøksperioden vil deltakerne få kateteret fjernet og vil bli utskrevet med instruksjoner om å avstå fra å drikke alkohol i 24 timer etter utskrivning. En oppfølgende telefonsamtale fra studielegen vil bli utført dagen etter den inflammatoriske utfordringen og igjen 1-2 uker senere for å vurdere for eventuelle uønskede hendelser.

Studielegen (Dr. Miotto) vil være på vakt og håndtere eventuelle uønskede hendelser under den inflammatoriske utfordringen. Hun vil rådføre seg med Dr. Irwin, Co-I, etter behov for å håndtere uønskede hendelser. I tilfelle det oppstår betydelige medisinske problemer, vil persiennen bli ødelagt og passende medisinsk behandling vil bli gitt. Personer som oppfyller følgende stoppkriterier, vil avbryte studierelaterte datainnsamlingsprosedyrer (cytokinanalyser og cue-eksponeringsparadigme):

1. >1 SAE minst mulig relatert til endotoksinadministrasjon
2. >2 Grad 3 (alvorlige) bivirkninger minst mulig relatert til endotoksinadministrasjon, basert på FDA-veiledningsdokumentet "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials" ALCOHOL CUE REACTIVITY SESSION (CR): Ca. 2 timer etter å ha mottatt intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltakerne fullføre cue-eksponeringsparadigmet. Eksponering av alkohol vil følge veletablerte eksperimentelle prosedyrer. Øktene starter med en 3-minutters avslapningsperiode. Deltakerne vil deretter holde og lukte på et glass vann i 3 minutter for å kontrollere effekten av enkel eksponering for drikkevann. Deretter vil deltakerne holde og lukte på et glass av deres foretrukne alkoholholdige drikke i 3 minutter. Ordren er ikke motvekt på grunn av overføringseffekter som er kjent for å oppstå. Deltakere (som er røykere) vil få en røykpause rett før og umiddelbart etter CR-vurderingen. Etter hver 3. minutters periode vil deltakerne vurdere trangen til å drikke på Alcohol Urge Questionnaire.

BElønningsrespons: Omtrent 2 timer etter å ha mottatt intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltakerne fullføre belønningsresponsparadigmet, inkludert Probabilistic Reward Task (PRT) og Reward Responsiveness Scale (RRS). PRT er en 25-minutters oppgave som vil bli administrert ved baseline og time 2. Oppgaven vurderer atferdsmodulasjon som en funksjon av belønningsbasert forsterkning (dvs. belønningssøking) ved å be deltakerne om å svare på stimuli, fremkalle en responsskjevhet ved å introdusere et asymmetrisk forsterkerforhold. RRS er et selvrapporterende spørreskjema som måler belønningsrespons ved å be forsøkspersoner om å vurdere sin enighet med ulike utsagn på en 4-punkts Likert-skala.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITY (fMRI): Omtrent 3 timer etter å ha mottatt intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltakerne fullføre en funksjonell magnetisk resonanstomografi (fMRI). Denne skanningen vil inkludere et fMRI visuelt alkoholsignal-reaktivitetsparadigme, som vil følge veletablerte prosedyrer. Oppgaven med alkoholsignaler består av å se visuelle alkohol-, negative og nøytrale signaler, presentert i seks 120-sekunders epoker (total skanningsvarighet: 12 minutter), med hver epoke bestående av fire 24-sekunders blokker (en blokk med alkoholsignaler, en blokk med nøytrale signaler, en blokk med negative bilder og en blokk med fiksering). Alkoholblokker vil være spesifikke for drikkevaretype (øl, vin eller brennevin), med to blokker av hver drikkevaretype. Før skanning vil deltakerne rangere suget sitt på en firepunktsskala og vil også gi vurderinger av suget sitt umiddelbart etter hver signalblokk.