Un desafío inflamatorio usando endotoxina

RECLUTAMIENTO: Los participantes serán reclutados de la comunidad a través de anuncios en línea y en periódicos. También se implementarán campañas en autobuses locales y publicaciones impresas (p. ej., LA Weekly). El reclutamiento dirigido también se llevará a cabo a través de una base de datos de laboratorio de participantes de estudios anteriores que aceptaron ser contactados para futuros estudios.

PANTALLA TELEFÓNICA: Las personas que llamen al laboratorio (en respuesta a volantes y anuncios) expresando interés en el estudio recibirán información detallada sobre los procedimientos del estudio y, si siguen interesados, completarán una pantalla telefónica realizada por un asistente de investigación capacitado para autoevaluación. informó los criterios de inclusión y exclusión. Aquellos que parezcan elegibles serán invitados al laboratorio para una sesión inicial de evaluación en persona.

SELECCIÓN INICIAL: Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con la investigación, el personal de investigación llevará a cabo el proceso de consentimiento informado, que detalla los procedimientos que se llevarán a cabo durante la visita de selección. El consentimiento informado será un proceso de tres partes. Primero, se les pedirá a los participantes que lean y den su consentimiento verbal para el alcoholímetro. Si el alcoholímetro está por encima de 0,000, se detendrá la visita y el participante no será compensado. El participante tendrá la oportunidad de reprogramar la visita para otro día. Si la prueba del alcoholímetro es negativa, el participante y el personal del estudio revisarán y firmarán el formulario de consentimiento informado por escrito que describe los procedimientos para la visita de selección inicial. Se revisará y firmará un segundo formulario de consentimiento por escrito en presencia del médico del estudio en la visita de selección médica si se determina que el participante es elegible para continuar con esa visita. En la visita de selección inicial, se les pedirá a los sujetos que proporcionen una muestra de orina para detectar drogas de abuso y embarazo (si son mujeres), y completarán una serie de medidas de diferencias individuales (descritas en detalle a continuación). Esta visita debe tomar aproximadamente 2 horas. Después de la evaluación inicial en persona, el coordinador del estudio se reunirá con el IP para determinar si el participante es elegible para continuar con la evaluación médica según los criterios de inclusión/exclusión del estudio.

EXAMEN MÉDICO: Aquellos participantes que parezcan ser elegibles después de la visita de evaluación inicial, serán programados para una segunda visita de evaluación. Esta visita será realizada por el médico del estudio y comenzará con una prueba de alcoholemia. Si el alcoholímetro está por encima de 0,000, se detendrá la visita y el participante no será compensado. El participante tendrá la oportunidad de reprogramar la visita para otro día. Si la prueba de alcoholímetro es negativa, el médico realizará el segundo consentimiento escrito (experimental); entrevista de historial médico y examen físico. Además, se repetirá una prueba de detección de drogas en orina. Luego, el participante será acompañado por personal de investigación al CTRC para la recolección de muestras de sangre, incluido el panel metabólico integral y el conteo sanguíneo completo para evaluar la salud general; y EKG para detectar condiciones médicas que podrían hacer que la participación en el estudio sea médicamente insegura. El médico del estudio revisará el historial médico, los signos vitales, el peso, la revisión de los sistemas y las pruebas de laboratorio de cada participante, incluidas las pruebas de función hepática (LFT), la prueba de detección de drogas, la prueba química y la prueba de embarazo en orina para determinar si es médicamente seguro para el participante a tomar la medicación del estudio. Cualquier sujeto que sea excluido del estudio será compensado por su tiempo en la sesión de selección y se le ofrecerán referencias para tratamiento de alcohol en la comunidad.

ALEATORIZACIÓN/DESAFÍO INFLAMATORIO: Al llegar al CTRC, se revisará la elegibilidad para el desafío inflamatorio para garantizar que no se haya cumplido ninguno de los criterios de exclusión descritos anteriormente. Una enfermera, que no conocerá la afección, insertará un catéter con un bloqueo de heparina en el antebrazo no dominante para la administración de medicamentos y extracciones de sangre cada hora. Cada participante será asignado al azar para recibir una dosis baja de endotoxina (0,8 ng/kg de peso corporal administrado) o un placebo (mismo volumen de solución salina al 0,9 %), que la enfermera administrará como un bolo intravenoso. La endotoxina se derivará de Escherichia coli (E. Coli group O:113: BB-IND 12948 to M.R.I) y será proporcionado por el National Institutes of Health Clinical Center como endotoxina de referencia para estudios de inflamación experimental en humanos. Los participantes completarán las evaluaciones como se describe a continuación al inicio del estudio y cada hora durante las 4 horas posteriores a la infusión. El CTRC proporcionará una comida estándar y un refrigerio a cada participante durante la visita experimental. Al final del período experimental, a los participantes se les retirará el catéter y se les dará de alta con instrucciones de abstenerse de consumir alcohol durante las 24 horas posteriores al alta. Se realizará una llamada telefónica de seguimiento por parte del médico del estudio el día después del desafío inflamatorio y nuevamente 1-2 semanas después para evaluar cualquier evento adverso.

El médico del estudio (Dr. Miotto) estará de guardia y manejará cualquier evento adverso durante el desafío inflamatorio. Ella consultará con el Dr. Irwin, Co-I, según sea necesario para manejar los eventos adversos. En el caso de que surjan problemas médicos significativos, se romperá la persiana y se brindará el tratamiento médico adecuado. Las personas que cumplan con los siguientes criterios de interrupción interrumpirán los procedimientos de recopilación de datos relacionados con el estudio (ensayos de citoquinas y paradigma de exposición a señales):

1. >1 SAE al menos posiblemente relacionado con la administración de endotoxinas
2. >2 Eventos adversos de grado 3 (graves) al menos posiblemente relacionados con la administración de endotoxinas, según el Documento de orientación de la FDA "Escala de calificación de toxicidad para voluntarios adultos y adolescentes sanos inscritos en ensayos clínicos de vacunas preventivas" SESIÓN DE REACTIVIDAD DE SEÑAL DE ALCOHOL (CR): Aproximadamente 2 horas después de recibir endotoxina intravenosa (o placebo equivalente), los participantes completarán el paradigma de exposición a la señal. La exposición a señales de alcohol seguirá procedimientos experimentales bien establecidos. Las sesiones comenzarán con un período de relajación de 3 minutos. Luego, los participantes sostendrán y olerán un vaso de agua durante 3 minutos para controlar los efectos de la simple exposición a cualquier líquido potable. Luego, los participantes sostendrán y olerán un vaso de su bebida alcohólica preferida durante 3 minutos. El orden no se equilibra debido a los efectos de arrastre que se sabe que ocurren. A los participantes (que sean fumadores) se les permitirá una pausa para fumar inmediatamente antes e inmediatamente después de la evaluación CR. Después de cada período de 3 minutos, los participantes calificarán su impulso de beber en el Cuestionario de impulso de alcohol.

RESPUESTA A LA RECOMPENSA: Aproximadamente 2 horas después de recibir endotoxina intravenosa (o un placebo equivalente), los participantes completarán el paradigma de respuesta a la recompensa, que incluye la tarea de recompensa probabilística (PRT) y la escala de respuesta a la recompensa (RRS). El PRT es una tarea de 25 minutos que se administrará al inicio y en la hora 2. La tarea evalúa la modulación del comportamiento en función del refuerzo basado en la recompensa (es decir, búsqueda de recompensas) al pedirles a los participantes que respondan a los estímulos, provocando un sesgo de respuesta al introducir una proporción de reforzadores asimétricos. El RRS es un cuestionario de autoinforme que mide la respuesta a la recompensa al pedir a los sujetos que califiquen su acuerdo con varias afirmaciones en una escala de Likert de 4 puntos.

REACTIVIDAD DE SEÑAL DE NEUROIMAGEN (fMRI): Aproximadamente 3 horas después de recibir endotoxina intravenosa (o placebo equivalente), los participantes completarán una exploración de resonancia magnética funcional (fMRI). Esta exploración incluirá un paradigma de reactividad de señal de alcohol visual fMRI, que seguirá procedimientos bien establecidos. La tarea de señales de alcohol consiste en ver señales visuales de alcohol, negativas y neutras, presentadas en seis épocas de 120 s (duración total del escaneo: 12 minutos), y cada época consta de cuatro bloques de 24 s (un bloque de señales de alcohol, uno de bloque de señales neutras, un bloque de imágenes negativas y un bloque de fijación). Los bloques de alcohol serán específicos para el tipo de bebida (cerveza, vino o licor), con dos bloques de cada tipo de bebida. Antes del escaneo, los participantes calificarán su deseo en una escala de cuatro puntos y también proporcionarán calificaciones de su deseo inmediatamente después de cada bloque de referencia.