En inflammatorisk udfordring ved at bruge endotoksin

REKRUTTERING: Deltagerne vil blive rekrutteret fra fællesskabet gennem online- og avisannoncer. Kampagner i lokale busser og trykte publikationer (f.eks. LA Weekly) vil også blive implementeret. Målrettet rekruttering vil også finde sted gennem en laboratoriedatabase over tidligere undersøgelsesdeltagere, som har accepteret at blive kontaktet for fremtidige undersøgelser.

TELEFONSKÆRM: Personer, der ringer til laboratoriet (som svar på flyers og reklamer) og udtrykker interesse for undersøgelsen, vil modtage detaljerede oplysninger om undersøgelsesprocedurerne, og hvis de forbliver interesserede, vil de udfylde en telefonskærm udført af en uddannet forskningsassistent for selv- rapporterede inklusions- og eksklusionskriterier. De, der ser ud til at være kvalificerede, vil blive inviteret til laboratoriet til en indledende personlig screeningssession.

INDLEDENDE SCREENING: Inden der udføres forskningsrelaterede procedurer, vil forskningspersonalet udføre den informerede samtykkeproces, som beskriver de procedurer, der skal finde sted under screeningsbesøget. Informeret samtykke vil være en tredelt proces. Først vil deltagerne blive bedt om at læse og give mundtligt samtykke til alkometer. Hvis alkometeret er over 0.000, vil besøget blive stoppet, og deltageren vil ikke blive kompenseret. Deltageren får mulighed for at omlægge besøget til en anden dag. Hvis alkometertesten er negativ, vil den skriftlige informerede samtykkeformular blive gennemgået og underskrevet af deltageren og undersøgelsespersonalet, der beskriver procedurerne for det indledende screeningbesøg. En anden skriftlig samtykkeformular vil blive gennemgået og underskrevet i nærværelse af undersøgelseslægen ved det medicinske screeningbesøg, hvis deltageren findes kvalificeret til at fortsætte til besøget. Ved det indledende screeningsbesøg vil forsøgspersonerne blive bedt om at give en urinprøve for at teste for misbrugsstoffer og graviditet (hvis hun er kvinde), og de vil gennemføre en række individuelle forskelsmål (beskrevet i detaljer nedenfor). Dette besøg bør tage cirka 2 timer. Efter den indledende personlige screening vil undersøgelseskoordinatoren mødes med PI for at afgøre, om deltageren er berettiget til at fortsætte til den medicinske screening baseret på undersøgelsens inklusions-/eksklusionskriterier.

MEDICINSK SCREENING: De deltagere, der ser ud til at være berettigede efter det første screeningsbesøg, vil derefter blive planlagt til et andet screeningsbesøg. Dette besøg vil blive udført af undersøgelseslægen og vil starte med en alkometertest. Hvis alkometeret er over 0.000, vil besøget blive stoppet, og deltageren vil ikke blive kompenseret. Deltageren får mulighed for at omlægge besøget til en anden dag. Hvis alkometertesten er negativ, vil lægen udføre det andet skriftlige (eksperimentelle) samtykke; sygehistoriesamtale og fysisk undersøgelse. Derudover vil en urinmedicinsk screentest blive gentaget. Deltageren vil derefter blive ledsaget af forskningspersonale til CTRC for blodprøvetagning, inklusive Comprehensive Metabolic Panel og Complete Blood Count for at evaluere det generelle helbred; og EKG til at screene for medicinske tilstande, der kan gøre studiedeltagelse medicinsk usikker. Undersøgelseslægen vil gennemgå hver deltagers sygehistorie, vitale tegn, vægt, gennemgang af systemer og laboratorietests, herunder leverfunktionstests (LFT'er), lægemiddelscreening, kemiscreening og uringraviditetsskærm for at afgøre, om det er medicinsk sikkert for deltager til at tage undersøgelsesmedicinen. Enhver forsøgsperson, der er udelukket fra undersøgelsen, vil blive kompenseret for deres tid i screeningssessionen og vil blive tilbudt henvisninger til alkoholbehandling i samfundet.

RANDOMISERING/INFLAMMATORISK UDFORDRING: Ved ankomst til CTRC vil berettigelsen til den inflammatoriske udfordring blive gennemgået for at sikre, at ingen af ​​eksklusionskriterierne er blevet opfyldt som beskrevet ovenfor. En sygeplejerske, som vil være blind for tilstanden, vil indsætte et kateter med heparinlås i den ikke-dominante underarm til lægemiddeladministration og blodudtagninger hver time. Hver deltager vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten lavdosis endotoksin (0,8 ng/kg kropsvægt administreret) eller placebo (samme volumen af ​​0,9 % saltvand), som vil blive administreret af sygeplejersken som en intravenøs bolus. Endotoksinet vil være afledt af Escherichia coli (E. Coli gruppe O:113: BB-IND 12948 til M.R.I) og vil blive leveret af National Institutes of Health Clinical Center som referenceendotoksin til undersøgelser af eksperimentel inflammation hos mennesker. Deltagerne vil gennemføre vurderinger som beskrevet nedenfor ved baseline og hver time i 4 timer efter infusion. Et standardmåltid og en snack vil blive leveret af CTRC til hver deltager under det eksperimentelle besøg. Ved afslutningen af ​​forsøgsperioden vil deltagerne få fjernet kateteret og vil blive udskrevet med instruktioner om at afholde sig fra at indtage alkohol i 24 timer efter udskrivelsen. Et opfølgende telefonopkald fra undersøgelseslægen vil blive foretaget dagen efter den inflammatoriske udfordring og igen 1-2 uger senere for at vurdere for eventuelle bivirkninger.

Studielægen (Dr. Miotto) vil være på vagt og vil håndtere eventuelle uønskede hændelser under den inflammatoriske udfordring. Hun vil rådføre sig med Dr. Irwin, Co-I, efter behov for at håndtere uønskede hændelser. I tilfælde af at der opstår betydelige medicinske problemer, vil persiennen blive brækket, og passende medicinsk behandling vil blive ydet. Personer, der opfylder følgende stopkriterier, vil afbryde undersøgelsesrelaterede dataindsamlingsprocedurer (cytokin-assays og cue-eksponeringsparadigme):

1. >1 SAE i det mindste muligvis relateret til endotoksinadministration
2. >2 Grad 3 (alvorlige) bivirkninger, der i det mindste muligvis er relateret til endotoksinadministration, baseret på FDA-vejledningsdokumentet "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials" ALCOHOL CUE REACTIVITY SESSION (CR): Ca. 2 timer efter at have modtaget intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltagerne fuldføre cue-eksponeringsparadigmet. Eksponering for alkoholsignal vil følge veletablerede eksperimentelle procedurer. Sessionerne begynder med en 3-minutters afslapningsperiode. Deltagerne vil derefter holde og lugte et glas vand i 3 minutter for at kontrollere virkningerne af simpel eksponering for enhver drikkelig væske. Derefter vil deltagerne holde og lugte et glas af deres foretrukne alkoholiske drik i 3 minutter. Ordren udlignes ikke på grund af overførselseffekter, der vides at forekomme. Deltagere (som er rygere) får lov til en røgpause umiddelbart før og umiddelbart efter CR-vurderingen. Efter hver 3. minutters periode vil deltagerne vurdere deres trang til at drikke på Alcohol Urge Questionnaire.

BElønningsrespons: Cirka 2 timer efter at have modtaget intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltagerne fuldføre belønningsresponsparadigmet, herunder Probabilistic Reward Task (PRT) og Reward Responsiveness Scale (RRS). PRT er en 25-minutters opgave, der vil blive administreret ved baseline og time 2. Opgaven vurderer adfærdsmodulation som en funktion af belønningsbaseret forstærkning (dvs. belønningssøgning) ved at bede deltagerne om at reagere på stimuli, fremkalde en responsbias ved at indføre et asymmetrisk forstærkerforhold. RRS er et selvrapporterende spørgeskema, der måler belønning af lydhørhed ved at bede forsøgspersoner om at vurdere deres enighed med forskellige udsagn på en 4-punkts Likert-skala.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITY (fMRI): Ca. 3 timer efter at have modtaget intravenøst ​​endotoksin (eller matchet placebo), vil deltagerne gennemføre en funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) scanning. Denne scanning vil omfatte et fMRI visuelt alkohol-cue-reaktivitetsparadigme, som vil følge veletablerede procedurer. Opgaven med alkoholreferencer består af at se visuelle alkohol-, negative og neutrale signaler, præsenteret i seks 120-sekunders epoker (samlet scanningsvarighed: 12 minutter), hvor hver epoke består af fire 24-sek. blokke (en blok af alkoholreferencer, en blok af neutrale signaler, en blok af negative billeder og en blok af fiksering). Alkoholblokke vil være specifikke for drikkevaretypen (øl, vin eller spiritus), med to blokke af hver drikkevaretype. Forud for scanning vil deltagerne bedømme deres trang på en firepunktsskala og vil også give vurderinger af deres trang umiddelbart efter hver cue-blok.