Eine entzündliche Herausforderung mit Endotoxin

REKRUTIERUNG: Die Teilnehmer werden aus der Community über Online- und Zeitungsanzeigen rekrutiert. Auch Kampagnen in Nahverkehrsbussen und Printpublikationen (z. B. LA Weekly) werden umgesetzt. Die gezielte Rekrutierung erfolgt auch über eine Labordatenbank früherer Studienteilnehmer, die sich bereit erklärt haben, für zukünftige Studien kontaktiert zu werden.

TELEFONBILDSCHIRM: Personen, die das Labor anrufen (als Reaktion auf Flyer und Anzeigen) und Interesse an der Studie bekunden, erhalten detaillierte Informationen über die Studienverfahren, und wenn sie weiterhin interessiert sind, füllen sie einen Telefonbildschirm aus, der von einem ausgebildeten Forschungsassistenten zur Selbsthilfe durchgeführt wird. gemeldete Ein- und Ausschlusskriterien. Diejenigen, die geeignet erscheinen, werden zu einem ersten persönlichen Screening-Gespräch in das Labor eingeladen.

ANFÄNGLICHES SCREENING: Vor der Durchführung von forschungsbezogenen Verfahren führt das Forschungspersonal das Einwilligungsverfahren durch, in dem die während des Screening-Besuchs durchzuführenden Verfahren detailliert beschrieben werden. Die informierte Zustimmung wird ein dreiteiliger Prozess sein. Zunächst werden die Teilnehmer gebeten, den Atemalkoholtest zu lesen und mündlich zuzustimmen. Wenn der Alkoholtest über 0,000 liegt, wird der Besuch abgebrochen und der Teilnehmer wird nicht entschädigt. Dem Teilnehmer wird die Möglichkeit gegeben, den Besuch auf einen anderen Tag zu verschieben. Wenn der Alkoholtest negativ ist, wird die schriftliche Einverständniserklärung überprüft und vom Teilnehmer und dem Studienpersonal unterzeichnet, in der die Verfahren für den ersten Screening-Besuch beschrieben werden. Eine zweite schriftliche Einverständniserklärung wird in Anwesenheit des Studienarztes beim medizinischen Screening-Besuch überprüft und unterzeichnet, wenn der Teilnehmer für berechtigt befunden wird, diesen Besuch fortzusetzen. Beim ersten Screening-Besuch werden die Probanden gebeten, eine Urinprobe abzugeben, um sie auf Missbrauchsdrogen und Schwangerschaft (falls weiblich) zu testen, und sie werden eine Reihe von individuellen Unterschiedsmessungen durchführen (im Detail unten beschrieben). Dieser Besuch sollte ungefähr 2 Stunden dauern. Nach dem ersten persönlichen Screening trifft sich der Studienkoordinator mit dem PI, um festzustellen, ob der Teilnehmer berechtigt ist, das medizinische Screening auf der Grundlage der Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie fortzusetzen.

MEDIZINISCHES SCREENING: Die Teilnehmer, die nach dem ersten Screening-Besuch geeignet erscheinen, werden dann für einen zweiten Screening-Besuch eingeplant. Dieser Besuch wird vom Studienarzt durchgeführt und beginnt mit einem Alkoholtest. Wenn der Alkoholtest über 0,000 liegt, wird der Besuch abgebrochen und der Teilnehmer wird nicht entschädigt. Dem Teilnehmer wird die Möglichkeit gegeben, den Besuch auf einen anderen Tag zu verschieben. Wenn der Alkoholtest negativ ist, führt der Arzt die zweite schriftliche (experimentelle) Zustimmung durch; Anamnesegespräch und körperliche Untersuchung. Zusätzlich wird ein Urin-Drogenscreening wiederholt. Der Teilnehmer wird dann von Forschungspersonal zum CTRC zur Entnahme von Blutproben begleitet, einschließlich eines umfassenden Stoffwechselpanels und eines vollständigen Blutbildes, um den allgemeinen Gesundheitszustand zu bewerten; und EKG, um nach Erkrankungen zu suchen, die eine Studienteilnahme medizinisch unsicher machen könnten. Der Studienarzt überprüft die Krankengeschichte, die Vitalfunktionen, das Gewicht, die Überprüfung der Systeme und Labortests jedes Teilnehmers, einschließlich Leberfunktionstests (LFTs), Drogenscreening, Chemiescreening und Urinschwangerschaftsscreening, um festzustellen, ob es medizinisch sicher ist für die Teilnehmer, die Studienmedikation einzunehmen. Jeder Proband, der von der Studie ausgeschlossen wird, wird für seine Zeit in der Screening-Sitzung entschädigt und erhält Überweisungen zur Alkoholbehandlung in der Gemeinde.

RANDOMISIERUNG/ENTZÜNDUNGSBEHANDLUNG: Bei der Ankunft im CTRC wird die Berechtigung für die Entzündungsbeurteilung überprüft, um sicherzustellen, dass keines der oben beschriebenen Ausschlusskriterien erfüllt wurde. Eine Krankenschwester, die für den Zustand blind sein wird, führt einen Katheter mit einem Heparin-Lock in den nicht dominanten Unterarm ein, um das Medikament zu verabreichen und stündlich Blut zu entnehmen. Jedem Teilnehmer wird nach dem Zufallsprinzip entweder niedrig dosiertes Endotoxin (0,8 ng/kg verabreichtes Körpergewicht) oder Placebo (gleiches Volumen von 0,9 %iger Kochsalzlösung) zugeteilt, das von der Krankenschwester als intravenöser Bolus verabreicht wird. Das Endotoxin wird aus Escherichia coli (E. Coli-Gruppe O:113: BB-IND 12948 an M.R.I) und wird vom National Institutes of Health Clinical Center als Referenz-Endotoxin für Studien zu experimentellen Entzündungen beim Menschen bereitgestellt. Die Teilnehmer werden wie unten beschrieben zu Studienbeginn und 4 Stunden nach der Infusion stündlich bewertet. Das CTRC stellt jedem Teilnehmer während des Versuchsbesuchs eine Standardmahlzeit und einen Snack zur Verfügung. Am Ende des Versuchszeitraums wird den Teilnehmern der Katheter entfernt und sie werden mit der Anweisung entlassen, 24 Stunden nach der Entlassung keinen Alkohol zu konsumieren. Am Tag nach der entzündlichen Provokation und erneut 1-2 Wochen später wird ein Nachsorge-Telefonanruf durch den Studienarzt durchgeführt, um auf unerwünschte Ereignisse zu prüfen.

Der Studienarzt (Dr. Miotto) wird auf Abruf bereit sein und alle unerwünschten Ereignisse während der entzündlichen Herausforderung behandeln. Sie wird sich bei Bedarf mit Dr. Irwin, Co-I, beraten, um unerwünschte Ereignisse zu behandeln. Falls erhebliche medizinische Probleme auftreten, wird die Jalousie gebrochen und eine angemessene medizinische Behandlung bereitgestellt. Personen, die die folgenden Abbruchkriterien erfüllen, werden studienbezogene Datenerhebungsverfahren (Zytokin-Assays und Cue-Expositions-Paradigma) abbrechen:

1. >1 SAE, zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Verabreichung von Endotoxin
2. >2 Grad 3 (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit der Verabreichung von Endotoxin zusammenhängen, basierend auf dem FDA Guidance Document „Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials“ ALCOHOL CUE REACTIVITY SESSION (CR): Ungefähr 2 Stunden nach intravenösem Endotoxin (oder passendem Placebo) werden die Teilnehmer das Cue-Expositions-Paradigma abschließen. Die Alkohol-Cue-Exposition folgt gut etablierten experimentellen Verfahren. Die Sitzungen beginnen mit einer 3-minütigen Entspannungsphase. Die Teilnehmer halten und riechen dann 3 Minuten lang ein Glas Wasser, um die Auswirkungen einer einfachen Exposition gegenüber einer trinkbaren Flüssigkeit zu kontrollieren. Als nächstes halten und riechen die Teilnehmer 3 Minuten lang ein Glas ihres bevorzugten alkoholischen Getränks. Die Ordnung wird aufgrund von bekanntermaßen auftretenden Übertragungseffekten nicht ausgeglichen. Den Teilnehmern (die Raucher sind) wird unmittelbar vor und unmittelbar nach der CR-Bewertung eine Raucherpause gestattet. Nach jeder 3-Minuten-Periode bewerten die Teilnehmer ihren Drang zu trinken auf dem Alkohol-Drang-Fragebogen.

BELOHNUNGSREAKTION: Ungefähr 2 Stunden nach intravenöser Gabe von Endotoxin (oder passendem Placebo) werden die Teilnehmer das Paradigma der Belohnungsreaktion abschließen, einschließlich der probabilistischen Belohnungsaufgabe (PRT) und der Belohnungsreaktionsskala (RRS). Der PRT ist eine 25-minütige Aufgabe, die zu Beginn und in Stunde 2 durchgeführt wird. Die Aufgabe bewertet die Verhaltensmodulation als Funktion der belohnungsbasierten Verstärkung (d. h. Belohnungssuche), indem die Teilnehmer aufgefordert werden, auf Stimuli zu reagieren, und eine Antwortverzerrung durch Einführung eines asymmetrischen Verstärkerverhältnisses hervorrufen. Der RRS ist ein Selbstberichtsfragebogen, der die Reaktion auf Belohnungen misst, indem die Probanden gebeten werden, ihre Zustimmung zu verschiedenen Aussagen auf einer 4-Punkte-Likert-Skala zu bewerten.

NEUROIMAGE-CUE-REAKTIVITÄT (fMRI): Ungefähr 3 Stunden nach intravenöser Gabe von Endotoxin (oder passendem Placebo) führen die Teilnehmer einen funktionellen Magnetresonanztomographie-Scan (fMRI) durch. Dieser Scan wird ein fMRI-Paradigma zur visuellen Alkohol-Cue-Reaktivität beinhalten, das etablierten Verfahren folgt. Die Aufgabe „Alkoholhinweise“ besteht aus der Betrachtung von visuellen Hinweisen auf Alkohol, negative und neutrale Hinweise, die in sechs 120-Sekunden-Epochen präsentiert werden (Gesamtscandauer: 12 Minuten), wobei jede Epoche aus vier 24-Sekunden-Blöcken besteht (ein Block mit Alkoholhinweisen, einer Block mit neutralen Hinweisen, ein Block mit negativen Bildern und ein Block mit Fixierung). Alkoholblöcke sind spezifisch für die Getränkeart (Bier, Wein oder Spirituosen), mit zwei Blöcken für jede Getränkeart. Vor dem Scannen bewerten die Teilnehmer ihr Verlangen auf einer Vier-Punkte-Skala und geben auch Bewertungen ihres Verlangens unmittelbar nach jedem Hinweisblock ab.