En inflammatorisk utmaning med endotoxin

REKRYTERING: Deltagare kommer att rekryteras från communityn genom online- och tidningsannonser. Kampanjer i lokala bussar och tryckta publikationer (t.ex. LA Weekly) kommer också att implementeras. Riktad rekrytering kommer också att ske genom en labbdatabas med tidigare studiedeltagare som samtyckt till att bli kontaktade för framtida studier.

TELEFONSKÄRM: Individer som ringer labbet (som svar på flygblad och annonser) och uttrycker intresse för studien kommer att få detaljerad information om studieprocedurerna, och om de förblir intresserade kommer de att fylla i en telefonskärm utförd av en utbildad forskningsassistent för att själv rapporterade inklusions- och exkluderingskriterier. De som verkar vara berättigade kommer att bjudas in till laboratoriet för en första personlig screening session.

INITIAL SCREENING: Innan några forskningsrelaterade procedurer utförs kommer forskarpersonalen att genomföra processen för informerat samtycke, som beskriver de procedurer som ska ske under screeningbesöket. Informerat samtycke kommer att vara en process i tre delar. Först kommer deltagarna att uppmanas att läsa och ge muntligt samtycke till alkomätare. Om alkomätaren är över 0,000 stoppas besöket och deltagaren ersätts inte. Deltagaren kommer att ges möjlighet att boka om besöket till en annan dag. Om alkometertestet är negativt kommer det skriftliga informerade samtyckesformuläret att granskas och undertecknas av deltagaren och studiepersonalen som beskriver procedurerna för det första screeningbesöket. Ett andra skriftligt medgivandeformulär kommer att granskas och undertecknas i närvaro av studieläkaren vid det medicinska screeningbesöket om deltagaren befinns vara berättigad att fortsätta till det besöket. Vid det första screeningbesöket kommer försökspersonerna att bli ombedda att ge ett urinprov för att testa för missbruksdroger och graviditet (om hon är kvinna), och kommer att genomföra en serie individuella skillnadsmått (beskrivs i detalj nedan). Detta besök bör ta cirka 2 timmar. Efter den första personliga screeningen kommer studiekoordinatorn att träffa PI för att avgöra om deltagaren är berättigad att fortsätta till den medicinska screeningen baserat på studiens inklusions-/exkluderingskriterier.

MEDICINSK SCREENING: De deltagare som verkar vara berättigade efter det första screeningbesöket kommer sedan att schemaläggas för ett andra screeningbesök. Detta besök kommer att genomföras av studieläkaren och kommer att börja med ett alkometertest. Om alkomätaren är över 0,000 stoppas besöket och deltagaren ersätts inte. Deltagaren kommer att ges möjlighet att boka om besöket till en annan dag. Om alkotestet är negativt kommer läkaren att genomföra det andra skriftliga (experimentella) samtycket; medicinsk historia intervju och fysisk undersökning. Dessutom kommer ett urindrogscreentest att upprepas. Deltagaren kommer sedan att åtföljas av forskarpersonal till CTRC för blodprovtagning inklusive Comprehensive Metabolic Panel och Complete Blood Count för att utvärdera övergripande hälsa; och EKG för att screena för medicinska tillstånd som kan göra studiedeltagande medicinskt osäkert. Studieläkaren kommer att granska varje deltagares medicinska historia, vitala tecken, vikt, genomgång av system och laboratorietester, inklusive leverfunktionstester (LFT), läkemedelsscreening, kemiscreening och uringraviditetsskärm för att avgöra om det är medicinskt säkert för deltagaren att ta studiemedicinen. Varje försöksperson som utesluts från studien kommer att kompenseras för sin tid i screeningssessionen och kommer att erbjudas remisser för alkoholbehandling i samhället.

RANDOMISERING/INFLAMMATORISK UTMANING: Vid ankomst till CTRC kommer kvalificeringen för den inflammatoriska utmaningen att granskas för att säkerställa att inget av uteslutningskriterierna har uppfyllts enligt beskrivningen ovan. En sjuksköterska, som kommer att vara blind för tillståndet, kommer att föra in en kateter med ett heparinlås i den icke-dominanta underarmen för läkemedelsadministration och blodtappningar varje timme. Varje deltagare kommer att tilldelas slumpmässigt för att få antingen lågdos endotoxin (0,8 ng/kg administrerad kroppsvikt) eller placebo (samma volym av 0,9 % koksaltlösning), som kommer att administreras av sjuksköterskan som en intravenös bolus. Endotoxinet kommer att härröra från Escherichia coli (E. Coli-grupp O:113: BB-IND 12948 till M.R.I) och kommer att tillhandahållas av National Institutes of Health Clinical Center som referensendotoxin för studier av experimentell inflammation hos människor. Deltagarna kommer att genomföra bedömningar enligt beskrivningen nedan vid baslinjen och varje timme under 4 timmar efter infusion. En standardmåltid och ett mellanmål kommer att tillhandahållas av CTRC till varje deltagare under experimentbesöket. I slutet av experimentperioden kommer deltagarna att få katetern borttagen och kommer att skrivas ut med instruktioner om att avstå från att konsumera alkohol i 24 timmar efter utskrivning. Ett uppföljande telefonsamtal av studieläkaren kommer att genomföras dagen efter den inflammatoriska utmaningen och igen 1-2 veckor senare för att utvärdera eventuella biverkningar.

Studieläkaren (Dr. Miotto) kommer att ha jour och kommer att hantera eventuella biverkningar under den inflammatoriska utmaningen. Hon kommer att rådgöra med Dr. Irwin, Co-I, vid behov för att hantera biverkningar. I händelse av att betydande medicinska problem uppstår kommer rullgardinen att brytas och lämplig medicinsk behandling ges. Individer som uppfyller följande stoppkriterier kommer att avbryta studierelaterade datainsamlingsprocedurer (cytokinanalyser och cue exponeringsparadigm):

1. >1 SAE åtminstone möjligen relaterat till endotoxinadministration
2. >2 Grad 3 (svåra) biverkningar som åtminstone möjligen är relaterade till endotoxinadministration, baserat på FDAs vägledningsdokument "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials" ALCOHOL CUE REACTIVITY SESSION (CR): Ungefär 2 timmar efter att ha fått intravenöst endotoxin (eller matchad placebo), kommer deltagarna att slutföra cue-exponeringsparadigmet. Exponering för alkoholsignal kommer att följa väletablerade experimentella procedurer. Sessionerna börjar med en 3-minuters avslappningsperiod. Deltagarna kommer sedan att hålla och lukta på ett glas vatten i 3 minuter för att kontrollera effekterna av enkel exponering för någon dricksvätska. Därefter kommer deltagarna att hålla och lukta på ett glas av sin föredragna alkoholhaltiga dryck i 3 minuter. Ordning uppvägs inte på grund av överföringseffekter som är kända för att uppstå. Deltagare (som är rökare) kommer att tillåtas en rökpaus omedelbart före och omedelbart efter CR-bedömningen. Efter var 3:e minut kommer deltagarna att bedöma sin sug efter att dricka på Alcohol Urge Questionnaire.

BELONINGSRESPONSIVITET: Cirka 2 timmar efter att ha fått intravenöst endotoxin (eller matchad placebo), kommer deltagarna att slutföra belöningsresponsparadigmet, inklusive Probabilistic Reward Task (PRT) och Reward Responsiveness Scale (RRS). PRT är en 25 minuters uppgift som kommer att administreras vid baslinjen och timme 2. Uppgiften bedömer beteendemodulering som en funktion av belöningsbaserad förstärkning (dvs. belöningssökande) genom att be deltagarna att svara på stimuli, framkalla en responsbias genom att införa ett asymmetriskt förstärkarförhållande. RRS är ett självrapporterande frågeformulär som mäter belöning lyhördhet genom att be försökspersoner att betygsätta deras samtycke till olika påståenden på en 4-gradig Likert-skala.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITY (fMRI): Cirka 3 timmar efter att ha fått intravenöst endotoxin (eller matchad placebo), kommer deltagarna att genomföra en funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). Denna skanning kommer att inkludera ett fMRI-visuellt paradigm för alkohol-cue-reaktivitet, som kommer att följa väletablerade procedurer. Uppgiften med alkoholsignaler består av att se visuella alkohol-, negativa och neutrala signaler, presenterade i sex epoker på 120-talet (total skanningslängd: 12 minuter), där varje epok består av fyra 24-sekundersblock (ett block med alkoholrekommendationer, en block av neutrala signaler, ett block med negativa bilder och ett block av fixering). Alkoholblock kommer att vara specifika för dryckestyp (öl, vin eller sprit), med två block av varje dryckestyp. Före skanningen kommer deltagarna att bedöma sitt sug på en fyragradig skala och kommer också att ge betyg av sitt begär direkt efter varje signalblock.