Una sfida infiammatoria usando l'endotossina

RECLUTAMENTO: i partecipanti saranno reclutati dalla comunità attraverso annunci online e sui giornali. Verranno inoltre implementate campagne sugli autobus locali e pubblicazioni cartacee (ad es. LA Weekly). Il reclutamento mirato avverrà anche attraverso un database di laboratorio di partecipanti a studi precedenti che hanno accettato di essere contattati per studi futuri.

SCHERMO DEL TELEFONO: le persone che chiamano il laboratorio (in risposta a volantini e pubblicità) esprimendo interesse per lo studio riceveranno informazioni dettagliate sulle procedure dello studio e, se rimangono interessate, completeranno uno schermo telefonico eseguito da un assistente di ricerca qualificato per l'auto- criteri di inclusione ed esclusione riportati. Coloro che risulteranno idonei saranno invitati al laboratorio per una prima sessione di screening di persona.

SCREENING INIZIALE: prima di condurre qualsiasi procedura correlata alla ricerca, il personale di ricerca condurrà il processo di consenso informato, che dettaglia le procedure da svolgere durante la visita di screening. Il consenso informato sarà un processo in tre parti. Innanzitutto, ai partecipanti verrà chiesto di leggere e fornire il consenso verbale per l'etilometro. Se l'etilometro è superiore a 0.000, la visita verrà interrotta e il partecipante non riceverà alcun compenso. Al partecipante verrà data la possibilità di riprogrammare la visita per un altro giorno. Se il test dell'etilometro è negativo, il modulo di consenso informato scritto sarà esaminato e firmato dal partecipante e dal personale dello studio che delinea le procedure per la visita di screening iniziale. Un secondo modulo di consenso scritto sarà esaminato e firmato in presenza del medico dello studio durante la visita di screening medico se il partecipante viene ritenuto idoneo a continuare tale visita. Alla visita di screening iniziale, ai soggetti verrà chiesto di fornire un campione di urina per testare droghe d'abuso e gravidanza (se di sesso femminile) e completeranno una serie di misurazioni delle differenze individuali (descritte in dettaglio di seguito). Questa visita dovrebbe durare circa 2 ore. Dopo lo screening iniziale di persona, il coordinatore dello studio incontrerà il PI per determinare se il partecipante è idoneo a continuare lo screening medico in base ai criteri di inclusione/esclusione dallo studio.

SCREENING MEDICO: Quei partecipanti che sembrano essere idonei dopo la visita di screening iniziale, verranno quindi programmati per una seconda visita di screening. Questa visita sarà condotta dal medico dello studio e inizierà con un test dell'etilometro. Se l'etilometro è superiore a 0.000, la visita verrà interrotta e il partecipante non riceverà alcun compenso. Al partecipante verrà data la possibilità di riprogrammare la visita per un altro giorno. Se il test dell'etilometro è negativo, il medico effettuerà il secondo consenso scritto (sperimentale); colloquio anamnestico ed esame fisico. Inoltre, verrà ripetuto un test antidroga sulle urine. Il partecipante sarà quindi accompagnato dal personale di ricerca al CTRC per la raccolta di campioni di sangue, incluso il pannello metabolico completo e l'emocromo completo per valutare la salute generale; ed ECG per lo screening di condizioni mediche che potrebbero rendere la partecipazione allo studio non sicura dal punto di vista medico. Il medico dello studio esaminerà l'anamnesi, i segni vitali, il peso, la revisione dei sistemi e i test di laboratorio di ciascun partecipante, inclusi i test di funzionalità epatica (LFT), lo screening farmacologico, lo screening chimico e lo screening della gravidanza nelle urine per determinare se è sicuro dal punto di vista medico per il partecipante a prendere il farmaco in studio. Qualsiasi soggetto escluso dallo studio verrà ricompensato per il tempo trascorso nella sessione di screening e verranno offerti rinvii per il trattamento dell'alcol nella comunità.

RANDOMIZZAZIONE/CHALLENGE INFIAMMATORIO: All'arrivo al CTRC, l'idoneità per il challenge infiammatorio sarà riesaminata per garantire che nessuno dei criteri di esclusione sia stato soddisfatto come descritto sopra. Un'infermiera, che sarà cieca alla condizione, inserirà un catetere con un blocco di eparina nell'avambraccio non dominante per la somministrazione del farmaco e prelievi di sangue ogni ora. Ciascun partecipante verrà assegnato in modo casuale a ricevere endotossina a basso dosaggio (0,8 ng/kg di peso corporeo somministrato) o placebo (stesso volume di soluzione fisiologica allo 0,9%), che verrà somministrato dall'infermiere come bolo endovenoso. L'endotossina sarà derivata da Escherichia coli (E. Coli gruppo O:113: BB-IND 12948 to M.R.I) e sarà fornito dal National Institutes of Health Clinical Center come endotossina di riferimento per gli studi sull'infiammazione sperimentale nell'uomo. I partecipanti completeranno le valutazioni come descritto di seguito al basale e ogni ora per 4 ore dopo l'infusione. Un pasto standard e uno spuntino saranno forniti dal CTRC a ciascun partecipante durante la visita sperimentale. Al termine del periodo sperimentale, ai partecipanti verrà rimosso il catetere e verrà dimesso con istruzioni di astenersi dal consumo di alcol per 24 ore dopo la dimissione. Una telefonata di follow-up da parte del medico dello studio sarà condotta il giorno dopo la sfida infiammatoria e di nuovo 1-2 settimane dopo per valutare eventuali eventi avversi.

Il medico dello studio (Dott. Miotto) sarà di guardia e gestirà eventuali eventi avversi durante la sfida infiammatoria. Si consulterà con il Dr. Irwin, Co-I, se necessario per gestire gli eventi avversi. Nel caso in cui si riscontrino problemi medici significativi, la tenda verrà rotta e verranno fornite cure mediche adeguate. Gli individui che soddisfano i seguenti criteri di interruzione interromperanno le procedure di raccolta dati relative allo studio (saggi delle citochine e paradigma di esposizione ai segnali):

1. >1 SAE almeno possibilmente correlato alla somministrazione di endotossina
2. >2 eventi avversi di grado 3 (gravi) almeno possibilmente correlati alla somministrazione di endotossina, sulla base del documento guida FDA "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials" SESSIONE DI REATTIVITÀ CUE ALCOHOL (CR): circa 2 ore dopo aver ricevuto endotossina per via endovenosa (o placebo abbinato), i partecipanti completeranno il paradigma dell'esposizione al cue. L'esposizione all'alcool seguirà procedure sperimentali consolidate. Le sessioni inizieranno con un periodo di rilassamento di 3 minuti. I partecipanti quindi terranno e annuseranno un bicchiere d'acqua per 3 minuti per controllare gli effetti della semplice esposizione a qualsiasi liquido potabile. Successivamente, i partecipanti terranno e annuseranno un bicchiere della loro bevanda alcolica preferita per 3 minuti. L'ordine non è controbilanciato a causa degli effetti di riporto che si verificano notoriamente. Ai partecipanti (che sono fumatori) sarà concessa una pausa fumo immediatamente prima e immediatamente dopo la valutazione CR. Dopo ogni periodo di 3 minuti, i partecipanti valuteranno la loro voglia di bere sul Questionario sull'urgenza dell'alcol.

RISPOSTA ALLA RICOMPENSA: circa 2 ore dopo aver ricevuto endotossina per via endovenosa (o placebo abbinato), i partecipanti completeranno il paradigma della reattività alla ricompensa, incluso il Probabilistic Reward Task (PRT) e la Reward Responsiveness Scale (RRS). Il PRT è un'attività di 25 minuti che verrà somministrata al basale e all'ora 2. L'attività valuta la modulazione comportamentale in funzione del rinforzo basato sulla ricompensa (ad es. ricerca di ricompensa) chiedendo ai partecipanti di rispondere agli stimoli, suscitando un pregiudizio di risposta introducendo un rapporto di rinforzo asimmetrico. L'RRS è un questionario self-report che misura la reattività alla ricompensa chiedendo ai soggetti di valutare il loro accordo con varie affermazioni su una scala Likert a 4 punti.

NEUROIMAGING CUE-REACTIVITY (fMRI): circa 3 ore dopo aver ricevuto endotossina per via endovenosa (o placebo abbinato), i partecipanti completeranno una scansione di risonanza magnetica funzionale (fMRI). Questa scansione includerà un paradigma di reattività visiva dell'alcool fMRI, che seguirà procedure consolidate. Il compito dei segnali alcolici consiste nel visualizzare segnali visivi alcolici, negativi e neutri, presentati in sei epoche di 120 s (durata totale della scansione: 12 minuti), con ciascuna epoca composta da quattro blocchi di 24 s (un blocco di segnali alcolici, uno blocco di segnali neutri, un blocco di immagini negative e un blocco di fissazione). I blocchi di alcol saranno specifici per il tipo di bevanda (birra, vino o liquore), con due blocchi per ogni tipo di bevanda. Prima della scansione, i partecipanti valuteranno il loro desiderio su una scala a quattro punti e forniranno anche valutazioni del loro desiderio subito dopo ogni cue block.