Metabolisen kofaktorin täydennys lihavilla potilailla, joilla on alkoholiton rasvamaksasairaus (NAFLD)

Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät alentamaan maksan rasvapitoisuutta liikalihavilla potilailla, joilla on NAFLD nostamalla keskeisten metabolisten kofaktorien tasoja maksassa lisäämällä samanaikaisesti ravintolisää seriiniä, L-karnitiinia, N-asetyylikysteiiniä (NAC) ja nikotiiniamidiribosidia (NR).

Tutkimus perustuu kolmivaiheiseen strategiaan lisätä rasvan hapettumisen määrää maksassa: (1) Ensinnäkin tutkijat sisällyttävät L-karnitiinin tehostamaan rasvahappojen kuljetusta mitokondriokalvon läpi (muodostamalla pitkäketjuisen asetyylikarnitiinin karnitiinipalmitoyylitransferaasi (CPT) I ja CPT II). Karnitiinilla on myös rooli koentsyymi A:n (CoA) ja asetyyli-CoA:n tasojen stabiloinnissa, koska se pystyy vastaanottamaan tai antamaan asetyyliryhmän. (2) Toiseksi tutkijat sisältävät nikotiiniamidiribosidin, nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) esiasteen, lisäämään rasvahappojen β-hapetusastetta maksassa mitokondrioissa. Elektronien kuljetusketjun toiminnan heikkeneminen yhdistettynä rasvahappojen β-hapetuksen heikkenemiseen johtaa epätäydellisten β-hapetustuotteiden kertymiseen, mikä yhdistettynä lisääntyneisiin reaktiivisten happilajien (ROS) tasoihin edistää insuliiniresistenssiä. Lisäksi L-karnitiinina, nikotiiniamidina

ribosidi stimuloi rasvahappojen siirtymistä sytosolista mitokondrioihin.(3) Lopuksi ne sisältävät kaksi glutationin esiastetta seriinin ja N-asetyylikysteiinin lisäämään glutationitasoja maksasoluissa. Lisääntynyt glutationipitoisuus suojaa myös vapaiden radikaalien välittämältä oksidatiiviselta stressiltä, ​​joka syntyy mitokondrioiden lisääntyneen rasvahappojen β-hapetuksen seurauksena.

Aiemmat tutkimukset osoittivat, että kukin aine pystyy vähentämään maksan rasvan määrää erikseen, ja konseptitutkimus seriinilisää käyttäen, ja vaiheen I tutkimus, jossa käytettiin tätä kolmivaiheista lähestymistapaa, johti maksan rasvaan liittyvien plasman metaboliittien merkittävään vähenemiseen ilman merkittävä sivuvaikutus. Keskeisten metabolisten kofaktorien samanaikainen käyttö samanaikaisen ravintolisän kautta stimuloi kolmea eri reittiä maksan β-hapetuksen tehostamiseksi. Tämän tutkimuksen uusi suunnitelma on antaa L-karnitiini, NR, seriini ja NAC cocktailina. Tutkijoiden hypoteesin mukaan tämä johtaa maksan rasvan määrän vähenemiseen.

Tutkimuspopulaatio koostuu 45 miehestä ja naispuolisesta aikuisesta ylipainoisesta ja liikalihavasta henkilöstä, joilla on diagnosoitu NAFLD. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava allekirjoittaneet tietoon perustuva suostumus, täytettävä kaikki osallistumiskriteerit eikä heillä ole mitään poissulkemiskriteereistä. Potilaat satunnaistetaan kofaktoriseokseen tai lumelääkkeeseen suhteessa 2:1.

Koehenkilöt ottavat kofaktorien seoksen tai vastaavan lumelääkkeen jauheena, joka liuotetaan veteen suun kautta. Aktiivisessa hoidossa olevat kohteet saavat ravintolisää N-asetyylikysteiinillä, L-karnitiinitartraatilla, nikotiiniamidiribosidilla ja seriinillä, jotka annetaan seoksena. Puolet annoksesta kofaktoreista annetaan kahden viikon ajan (yksi annos heti päivällisen jälkeen) ja täysi annos 8 viikon ajan (kaksi yhtä suurta annosta heti aamiaisen ja päivällisen jälkeen). Potilaat, jotka sietävät tutkimusaineita, alkavat ottaa puoliannosta lisätekijöitä (eli 1 annos päivässä heti päivällisen jälkeen) kahden viikon ajan.

Aktiivihoidon kesto on 10 viikkoa kullekin tutkittavalle ja tutkimuksen kokonaiskestoksi on arvioitu 14 kuukautta. Tutkimus käsittää seitsemän kliinistä käyntiä; (1) esiseulontakäynti, (2) seulontakäynti, (2) satunnaiskäynti, (3) hoidon jälkeinen käynti (päivä 14); (4) hoidon jälkeinen käynti (päivä 28); (5) hoidon jälkeinen käynti (päivä 42) ja (4) hoitokäynnin loppu (päivä 70). Vierailulla 1 allekirjoitetaan tietoinen suostumus, kaikki toimenpiteet mukaan lukien kliininen ja fyysinen tarkastus, mukaanlukien ja poissulkemiskriteerien arviointi, geneettinen analyysi ja ohimenevä elastografia. Käynnillä 2 ja 7 kaikki toimenpiteet, mukaan lukien kolmen päivän ruokavaliotietojen tarkastelu, kliininen ja fyysinen tarkastus; Suoritetaan kehonkoostumusanalyysi biosähköimpedanssianalyysillä (BIA), EKG-arviointi, veri-, virtsa- ja ulostenäytteet rutiinilaboratoriotutkimuksia varten, lipidomiikka, metabolomiikka ja suoliston mikrobiotaanalyysi sekä magneettikuvaus ja MR-spektroskopia. Vierailulla 3 kelvolliset tutkimushenkilöt satunnaistetaan aktiivisen hoidon tai lumelääkeryhmän ryhmiin ja tutkimusaineet jaetaan puoleksi terapiasta. Käynnillä 4 ja 6 kliininen ja fyysinen tutkimus, EKG-arviointi, veri-, virtsa- ja ulostenäytteenotto rutiinilaboratoriotutkimuksia varten, lipidomiikka, metabolomiikka ja suoliston mikrobiotaanalyysi, magneettikuvaus ja MR-spektroskopia sekä täyden annoksen hoidon aloittaminen (ts. cocktaileja kahdesti heti aamiaisen ja illallisen jälkeen) toteutetaan. Vierailulla 5, käynnit 4 ja 6 toistetaan magneettikuvausta ja MR-spektroskopiaa lukuun ottamatta. Vierailun 7 jälkeen osallistujat lopettavat tutkimusagenttien käytön.

Koehenkilön katsotaan suorittaneen tutkimuksen, jos hän on suorittanut kaikki arvioinnit hoitokäynnin lopussa (käynti 7) ja häntä on seurattu 10 viikon ajan tutkimuslääkkeiden aloittamisen jälkeen.

Ensisijaisen tulosparametrin tilastot testataan Mann-Whitneyn U-testillä tai t-testillä normaalillisuustestin tuloksista riippuen. Toissijaiselle ja kolmannelle tulosparametrille suoritetaan yksisuuntainen toistettujen mittausten ANOVA.