Metabolisk kofaktortillskott hos överviktiga patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD)

I denna studie syftar utredarna till att sänka leverfetthalten hos överviktiga patienter med NAFLD genom att öka levernivåerna av pivotala metaboliska kofaktorer via samtidig kosttillskott av serin, L-karnitin, N-acetylcystein (NAC) och nikotinamidribosid (NR).

Studien är baserad på en strategi i tre steg för att öka mängden fettoxidation i levern: (1) Först kommer utredarna att inkludera L-karnitin för att förbättra transporten av fettsyror över mitokondriella membranet (genom att bilda en långkedjig acetylkarnitin ester och transporteras av karnitinpalmitoyltransferas (CPT) I och CPT II). Karnitin spelar också en roll för att stabilisera nivåerna av coenzym A (CoA) och acetyl-CoA genom förmågan att ta emot eller ge en acetylgrupp. (2) För det andra kommer utredarna att inkludera nikotinamidribosid, föregångare till nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) för att öka nivån av leverns β-oxidation av fettsyror i mitokondrier. Minskad elektrontransportkedjefunktion i kombination med försämrad hastighet av fettsyra-β-oxidation leder till ackumulering av ofullständiga produkter av β-oxidation, vilket i kombination med ökade nivåer av reaktiva syrearter (ROS) bidrar till insulinresistens. Dessutom, som L-karnitin, nikotinamid

ribosid stimulerar överföringen av fettsyror från cytosol till mitokondrier.(3) Slutligen kommer de att inkludera de två glutationprekursorerna serin och N-acetylcystein för att öka glutationnivåerna i hepatocyterna. Ökade glutationnivåer kommer också att skydda mot fri radikal-medierad oxidativ stress som genereras av den ökade β-oxidationen av fettsyror i mitokondrier.

Tidigare studier visade att varje medel kan minska mängden leverfett separat och en proof-of-concept-studie med serintillskott, och en fas I-studie med denna trestegsmetod resulterade i en signifikant minskning av plasmametaboliter associerade med leverfett utan betydande biverkning. Samtidig användning av pivotala metaboliska kofaktorer via samtidig kosttillskott kommer att stimulera tre olika vägar för att förbättra leverns β-oxidation. Den nya designen med denna studie är att ge L-karnitin, NR, serin och NAC som en cocktail. Baserat på utredarnas hypotes är att detta kommer att resultera i minskad mängd fett i levern.

Studiepopulationen kommer att bestå av 45 manliga och kvinnliga vuxna överviktiga och feta patienter diagnostiserade med NAFLD. Berättigade försökspersoner måste ha undertecknat ett informerat samtycke, uppfylla alla inklusionskriterier och inte ha något av uteslutningskriterierna. Patienterna kommer att randomiseras på en 2:1-basis till kofaktorblandningen eller placebo.

Försökspersonerna kommer att ta en blandning av kofaktorer eller matchande placebo som pulver upplöst i vatten genom munnen. Försökspersoner i aktiv behandling kommer att få kosttillskott med N-acetylcystein, L-karnitintartrat, nikotinamidribosid och serin, administrerat som en blandning. Halva dosen av co-faktorerna kommer att ges under två veckor (en dos tas strax efter middagen), och full dos i 8 veckor (två lika doser tas strax efter frukost och middag). Patienter som kan tolerera studiemedlen kommer att börja ta en halv dos av kofaktortillskott (d.v.s. 1 dos dagligen precis efter middagen) i två veckor.

Den aktiva behandlingstiden kommer att vara 10 veckor för varje försöksperson och den totala studielängden beräknas till 14 månader. Studien omfattar sju kliniska besök; (1) besök före screening, (2) screeningbesök, (2) randomiseringsbesök, (3) besök efter behandling (dag 14); (4) besök efter behandling (dag 28); (5) besök efter behandling (dag 42) och (4) behandlingsslut (dag 70). Vid besök 1 kommer informerat samtycke att undertecknas, alla procedurer inklusive klinisk och fysisk undersökning, bedömning av inklusions- och uteslutningskriterier, genetisk analys och transient elastografi kommer att göras. Vid besök 2 och besök 7, alla procedurer inklusive granskning av 3-dagars dietjournaler, klinisk och fysisk undersökning; kroppssammansättningsanalys med bioelektrisk impedansanalys (BIA), EKG-utvärdering, blod-, urin- och avföringsprovtagning för rutinmässiga laboratorietester, lipidomik, metabolomik och tarmmikrobiotaanalys samt magnetisk resonanstomografi och MR-spektroskopi kommer att utföras. Vid besök 3 kommer kvalificerade försökspersoner att randomiseras till aktiv terapi eller placebogrupper och studiemedel kommer att delas ut som hälften av behandlingen. Vid besök 4 och 6, klinisk och fysisk undersökning, EKG-utvärdering, blod-, urin- och avföringsprovtagning för rutinmässiga laboratorietester, lipidomics, metabolomics och tarmmikrobiotaanalys, magnetisk resonanstomografi och MR-spektroskopi och initiering av fulldosbehandling (dvs. ta cocktails två gånger strax efter frukost och middag) kommer att realiseras. Vid besök 5 kommer besök 4 och 6 att upprepas exklusive magnetisk resonanstomografi och MR-spektroskopi. Efter besöket 7 kommer deltagarna att sluta ta studiemedel.

En försöksperson kommer att anses ha genomfört studien om han/hon har genomfört alla bedömningar vid slutet av behandlingsbesöket (besök 7) och har följts upp till 10 veckor efter påbörjad studieläkemedel.

Statistik för den primära utfallsparametern kommer att testas med Mann-Whitney U-test eller t-test beroende på resultaten av normalitetstestet. För de sekundära och tredje utfallsparametrarna kommer upprepade envägsåtgärder ANOVA att utföras.