Metabole cofactor-suppletie bij zwaarlijvige patiënten met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)

In deze studie streven onderzoekers ernaar het levervetgehalte bij zwaarlijvige patiënten met NAFLD te verlagen door de hepatische niveaus van centrale metabole cofactoren te verhogen via gelijktijdige voedingssuppletie van serine, L-carnitine, N-acetylcysteïne (NAC) en nicotinamide riboside (NR).

De studie is gebaseerd op een strategie in drie stappen om de hoeveelheid vetoxidatie in de lever te verhogen: (1) Ten eerste zullen de onderzoekers L-carnitine opnemen om het transport van vetzuren door het mitochondriale membraan te verbeteren (door een acetylcarnitine met lange keten te vormen). ester en wordt getransporteerd door carnitinepalmitoyltransferase (CPT) I en CPT II). Carnitine speelt ook een rol bij het stabiliseren van co-enzym A (CoA) en acetyl-CoA-spiegels door het vermogen om een ​​acetylgroep te ontvangen of te geven. (2) Ten tweede zullen de onderzoekers nicotinamide-riboside, voorloper van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) gebruiken om het niveau van hepatische β-oxidatie van vetzuren in mitochondriën te verhogen. Een verminderde functie van de elektronentransportketen in combinatie met verminderde snelheden van vetzuur-β-oxidatie leidt tot de accumulatie van onvolledige producten van β-oxidatie, die in combinatie met verhoogde niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS) bijdragen aan insulineresistentie. Verder als L-carnitine, nicotinamide

riboside stimuleert de overdracht van vetzuren van cytosol naar mitochondriën.(3) Ten slotte zullen ze de twee glutathionvoorlopers serine en N-acetylcysteïne bevatten om de glutathionspiegels in de hepatocyten te verhogen. Verhoogde niveaus van glutathion zullen ook beschermen tegen door vrije radicalen gemedieerde oxidatieve stress die wordt gegenereerd door de verhoogde β-oxidatie van vetzuren in mitochondriën.

Eerdere studies toonden aan dat elk middel in staat is om de hoeveelheid levervet afzonderlijk te verlagen en een proof-of-concept-studie met behulp van serinesuppletie, en een fase I-studie met deze driestapsbenadering resulteerde in een significante afname van plasmametabolieten geassocieerd met levervet zonder belangrijke bijwerking. Gelijktijdig gebruik van cruciale metabole cofactoren via gelijktijdige voedingssuppletie zal drie verschillende routes stimuleren om hepatische β-oxidatie te verbeteren. Het nieuwe ontwerp van deze studie is om de L-carnitine, NR, serine en NAC als een cocktail te geven. Op basis van de hypothese van de onderzoekers is dat dit zal resulteren in een verminderde hoeveelheid vet in de lever.

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 45 mannelijke en vrouwelijke volwassen personen met overgewicht en obesitas met de diagnose NAFLD. In aanmerking komende proefpersonen moeten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, aan alle opnamecriteria voldoen en geen van de uitsluitingscriteria hebben. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar het cofactormengsel of placebo.

De proefpersonen nemen een mengsel van cofactoren of een bijpassende placebo in de vorm van een poeder opgelost in water via de mond. Proefpersonen die actief worden behandeld, krijgen voedingssupplementen met N-acetylcysteïne, L-carnitinetartraat, nicotinamide-riboside en serine, toegediend als een mengsel. De helft van de cofactoren wordt gedurende twee weken gegeven (één dosis vlak na het avondeten) en de volledige dosis gedurende 8 weken (twee gelijke doses vlak na het ontbijt en het avondeten). Patiënten die de studiemiddelen kunnen verdragen, zullen gedurende twee weken beginnen met het innemen van een halve dosis co-factorensupplementen (d.w.z. 1 dosis per dag net na het avondeten).

De actieve behandelingsduur zal 10 weken zijn voor elke proefpersoon en de totale duur van de studie wordt geschat op 14 maanden. De studie omvat zeven klinische bezoeken; (1) pre-screeningsbezoek, (2) screeningsbezoek, (2) randomisatiebezoek, (3) post-behandelingsbezoek (dag 14); (4) bezoek na de behandeling (dag 28); (5) bezoek na de behandeling (dag 42) en (4) bezoek aan het einde van de behandeling (dag 70). Bij bezoek wordt 1 geïnformeerde toestemming ondertekend, alle procedures inclusief klinisch en lichamelijk onderzoek, beoordeling van in- en uitsluitingscriteria, genetische analyse en voorbijgaande elastografie zullen worden uitgevoerd. Bij bezoek 2 en bezoek 7, alle procedures inclusief beoordeling van 3-daagse dieetdossiers, klinisch en lichamelijk onderzoek; analyse van de lichaamssamenstelling met bio-elektrische impedantieanalyse (BIA), ECG-evaluatie, bloed-, urine- en ontlastingsmonsters voor routinematige laboratoriumtests, lipidomics, metabolomics en darmmicrobiota-analyse en magnetische resonantiebeeldvorming en MR-spectroscopie zullen worden uitgevoerd. Bij bezoek 3 worden in aanmerking komende proefpersonen gerandomiseerd naar actieve therapie- of placebogroepen en worden studiemiddelen verstrekt als de helft van de therapie. Bij bezoek 4 en 6, klinisch en lichamelijk onderzoek, ECG-evaluatie, bloed-, urine- en ontlastingsmonsters voor routinematige laboratoriumtests, lipidomics, metabolomics en darmmicrobiota-analyse, magnetische resonantiebeeldvorming en MR-spectroscopie en start van volledige dosistherapie (d.w.z. twee keer cocktails drinken vlak na het ontbijt en diner) wordt gerealiseerd. Bij bezoek 5 worden bezoek 4 en 6 herhaald met uitzondering van magnetische resonantiebeeldvorming en MR-spectroscopie. Na het bezoek 7 stoppen de deelnemers met het nemen van studiemiddelen.

Een proefpersoon wordt geacht het onderzoek te hebben voltooid als hij/zij alle beoordelingen heeft voltooid bij het bezoek aan het einde van de behandeling (bezoek 7) en is opgevolgd tot 10 weken na de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.

Statistieken voor de primaire uitkomstparameter worden getest met de Mann-Whitney U-test of t-test, afhankelijk van de resultaten van de normaliteitstest. Voor de secundaire en derde uitkomstparameters zal eenzijdige herhaalde metingen ANOVA worden uitgevoerd.