Suplementacja kofaktora metabolicznego u otyłych pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD)

W tym badaniu badacze dążą do obniżenia zawartości tłuszczu w wątrobie u otyłych pacjentów z NAFLD poprzez zwiększenie wątrobowych poziomów kluczowych kofaktorów metabolicznych poprzez równoczesną suplementację diety seryną, L-karnityną, N-acetylocysteiną (NAC) i rybozydem nikotynamidu (NR).

Badanie opiera się na trzyetapowej strategii zwiększenia ilości utleniania tłuszczu w wątrobie: (1) Po pierwsze, badacze włączą L-karnitynę w celu zwiększenia transportu kwasów tłuszczowych przez błonę mitochondrialną (poprzez tworzenie długołańcuchowej acetylokarnityny estru i jest transportowany przez palmitoilotransferazę karnitynową (CPT) I i CPT II). Karnityna odgrywa również rolę w stabilizowaniu poziomów koenzymu A (CoA) i acetylo-CoA poprzez zdolność przyjmowania lub oddawania grupy acetylowej. (2) Po drugie, badacze włączą rybozyd nikotynamidu, prekursor dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+), aby zwiększyć poziom β-oksydacji kwasów tłuszczowych w wątrobie w mitochondriach. Zmniejszona funkcja łańcucha transportu elektronów w połączeniu z upośledzoną szybkością β-oksydacji kwasów tłuszczowych prowadzi do gromadzenia się niekompletnych produktów β-oksydacji, co w połączeniu ze zwiększonym poziomem reaktywnych form tlenu (ROS) przyczynia się do insulinooporności. Ponadto, jako L-karnityna, nikotynamid

rybozyd stymuluje transfer kwasów tłuszczowych z cytozolu do mitochondriów.(3) Wreszcie, będą zawierać dwa prekursory glutationu, serynę i N-acetylocysteinę, aby zwiększyć poziom glutationu w hepatocytach. Zwiększony poziom glutationu będzie również chronił przed stresem oksydacyjnym, w którym pośredniczą wolne rodniki, generowanym przez zwiększoną β-oksydację kwasów tłuszczowych w mitochondriach.

Poprzednie badania wykazały, że każdy środek jest w stanie oddzielnie zmniejszyć ilość tłuszczu w wątrobie, a badanie potwierdzające słuszność koncepcji z zastosowaniem suplementacji seryną oraz badanie fazy I z zastosowaniem tego trzyetapowego podejścia zaowocowało znacznym zmniejszeniem metabolitów w osoczu związanych z tłuszczem wątrobowym bez znaczący efekt uboczny. Jednoczesne stosowanie kluczowych kofaktorów metabolicznych poprzez równoczesną suplementację diety będzie stymulować trzy różne szlaki w celu zwiększenia β-oksydacji w wątrobie. Nowatorskim projektem tego badania jest dostarczenie L-karnityny, NR, seryny i NAC jako koktajlu. Na podstawie hipotezy badaczy jest to, że spowoduje to zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie.

Badana populacja będzie składać się z 45 dorosłych mężczyzn i kobiet z nadwagą i otyłością, u których zdiagnozowano NAFLD. Kwalifikujący się uczestnicy muszą podpisać świadomą zgodę, spełniać wszystkie kryteria włączenia i nie muszą spełniać żadnych kryteriów wykluczenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kofaktor lub placebo.

Badani przyjmą doustnie mieszaninę kofaktorów lub pasujące placebo w postaci proszku rozpuszczonego w wodzie. Osoby w trakcie aktywnego leczenia otrzymają suplementację diety N-acetylocysteiną, winianem L-karnityny, rybozydem nikotynamidu i seryną, podawane w postaci mieszaniny. Połowa dawki kofaktorów będzie podawana przez dwa tygodnie (jedna dawka przyjmowana tuż po obiedzie), a pełna dawka przez 8 tygodni (dwie równe dawki przyjmowane tuż po śniadaniu i kolacji). Pacjenci, którzy tolerują badane czynniki, zaczną przyjmować połowę dawki suplementacji kofaktorami (tj. 1 dawkę dziennie tuż po kolacji) przez dwa tygodnie.

Aktywny czas trwania leczenia będzie wynosił 10 tygodni dla każdego pacjenta, a całkowity czas trwania badania szacuje się na 14 miesięcy. Badanie obejmuje siedem wizyt klinicznych; (1) wizyta przesiewowa, (2) wizyta przesiewowa, (2) wizyta randomizacyjna, (3) wizyta po leczeniu (dzień 14); (4) wizyta po leczeniu (dzień 28); (5) wizyta po leczeniu (dzień 42) i (4) wizyta po zakończeniu leczenia (dzień 70). Podczas pierwszej wizyty zostanie podpisana świadoma zgoda, przeprowadzone zostaną wszystkie procedury, w tym badanie kliniczne i fizykalne, ocena kryteriów włączenia i wyłączenia, analiza genetyczna i przejściowa elastografia. Podczas wizyty 2 i wizyty 7 wszystkie procedury, w tym przegląd 3-dniowych zapisów diety, badanie kliniczne i fizykalne; zostanie przeprowadzona analiza składu ciała z analizą impedancji bioelektrycznej (BIA), ocena EKG, pobranie krwi, moczu i stolca do rutynowych badań laboratoryjnych, lipidomika, metabolomika i analiza mikroflory jelitowej oraz rezonans magnetyczny i spektroskopia MR. Podczas wizyty 3 kwalifikujący się uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do grup z aktywną terapią lub placebo, a badane środki zostaną wydane jako połowa terapii. Podczas wizyty 4 i 6 badanie kliniczne i fizykalne, ocena EKG, pobranie krwi, moczu i kału do rutynowych badań laboratoryjnych, lipidomiki, analizy metabolizmu i mikroflory jelitowej, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego i spektroskopia MR oraz rozpoczęcie leczenia pełną dawką (tj. przyjmowanie koktajli dwa razy tuż po śniadaniu i kolacji) zostaną zrealizowane. Podczas wizyty 5 powtórzone zostaną wizyty 4 i 6 z wyłączeniem rezonansu magnetycznego i spektroskopii MR. Po wizycie 7 uczestnicy przestaną przyjmować środki badawcze.

Uczestnik zostanie uznany za osobę, która ukończyła badanie, jeśli ukończył wszystkie oceny podczas wizyty kończącej leczenie (wizyta 7) i był obserwowany do 10 tygodni po rozpoczęciu przyjmowania badanych leków.

Statystyki dla głównego parametru wyniku będą testowane za pomocą testu U Manna-Whitneya lub testu t w zależności od wyników testu normalności. Dla drugorzędowych i trzecich parametrów wynikowych zostanie przeprowadzona jednokierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami.