Supplémentation en cofacteur métabolique chez les patients obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)

Dans cette étude, les chercheurs visent à réduire la teneur en graisse du foie chez les patients obèses atteints de NAFLD en augmentant les niveaux hépatiques des cofacteurs métaboliques essentiels via une supplémentation alimentaire simultanée en sérine, L-carnitine, N-acétylcystéine (NAC) et nicotinamide riboside (NR).

L'étude est basée sur une stratégie en trois étapes pour augmenter la quantité d'oxydation des graisses dans le foie : (1) Premièrement, les chercheurs incluront de la L-carnitine pour améliorer le transport des acides gras à travers la membrane mitochondriale (en formant une longue chaîne d'acétylcarnitine ester et transporté par la carnitine palmitoyltransférase (CPT) I et CPT II). La carnitine joue également un rôle dans la stabilisation des niveaux de coenzyme A (CoA) et d'acétyl-CoA grâce à la capacité de recevoir ou de donner un groupe acétyle. (2) Deuxièmement, les chercheurs incluront le nicotinamide riboside, précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) pour augmenter le niveau de β-oxydation hépatique des acides gras dans les mitochondries. Une diminution de la fonction de la chaîne de transport d'électrons combinée à des taux altérés de β-oxydation des acides gras conduit à l'accumulation de produits incomplets de β-oxydation, qui, combinés à des niveaux accrus d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), contribuent à la résistance à l'insuline. De plus, comme la L-carnitine, le nicotinamide

le riboside stimule le transfert des acides gras du cytosol vers les mitochondries.(3) Enfin, ils incluront les deux précurseurs du glutathion, la sérine et la N-acétylcystéine, pour augmenter les niveaux de glutathion dans les hépatocytes. Des niveaux accrus de glutathion protégeront également contre le stress oxydatif induit par les radicaux libres généré par l'augmentation de la β-oxydation des acides gras dans les mitochondries.

Des études antérieures ont montré que chaque agent est capable de diminuer la quantité de graisse hépatique séparément et une étude de preuve de concept utilisant une supplémentation en sérine, et une étude de phase I utilisant cette approche en trois étapes a entraîné une diminution significative des métabolites plasmatiques associés à la graisse hépatique sans effet secondaire important. L'utilisation concomitante de cofacteurs métaboliques essentiels via une supplémentation alimentaire simultanée stimulera trois voies différentes pour améliorer la β-oxydation hépatique. La nouvelle conception de cette étude consiste à donner la L-carnitine, le NR, la sérine et le NAC sous forme de cocktail. Basé sur l'hypothèse des enquêteurs est que cela se traduira par une diminution de la quantité de graisse dans le foie.

La population à l'étude sera composée de 45 sujets adultes masculins et féminins en surpoids et obèses diagnostiqués avec NAFLD. Les sujets éligibles doivent avoir signé un consentement éclairé, répondre à tous les critères d'inclusion et ne présenter aucun des critères d'exclusion. Les patients seront randomisés sur une base 2:1 pour recevoir le mélange de cofacteurs ou le placebo.

Les sujets prendront un mélange de cofacteurs ou un placebo correspondant sous forme de poudre dissoute dans de l'eau par la bouche. Les sujets en traitement actif recevront une supplémentation alimentaire avec de la N-acétylcystéine, du tartrate de L-carnitine, du nicotinamide riboside et de la sérine, administrés en mélange. Une demi-dose des cofacteurs sera administrée pendant deux semaines (une dose prise juste après le dîner) et une dose complète pendant 8 semaines (deux doses égales prises juste après le petit-déjeuner et le dîner). Les patients qui peuvent tolérer les agents de l'étude commenceront à prendre une demi-dose de supplémentation en cofacteurs (c'est-à-dire 1 dose par jour juste après le dîner) pendant deux semaines.

La durée du traitement actif sera de 10 semaines pour chaque sujet et la durée totale de l'étude est estimée à 14 mois. L'étude comprend sept visites cliniques ; (1) visite de présélection, (2) visite de dépistage, (2) visite de randomisation, (3) visite post-traitement (jour 14) ; (4) visite post-traitement (jour 28); (5) visite post-traitement (jour 42) et (4) visite de fin de traitement (jour 70). Lors de la visite 1, le consentement éclairé sera signé, toutes les procédures, y compris l'examen clinique et physique, l'évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion, l'analyse génétique et l'élastographie transitoire seront effectuées. À la visite 2 et à la visite 7, toutes les procédures, y compris l'examen des dossiers de régime de 3 jours, l'examen clinique et physique ; analyse de la composition corporelle avec analyse d'impédance bioélectrique (BIA), évaluation ECG, prélèvement de sang, d'urine et de selles pour les tests de laboratoire de routine, lipidomique, métabolomique et analyse du microbiote intestinal, imagerie par résonance magnétique et spectroscopie MR seront effectuées. Lors de la visite 3, les sujets éligibles à l'étude seront randomisés dans des groupes de thérapie active ou de placebo et les agents de l'étude seront distribués comme la moitié de la thérapie. Aux visites 4 et 6, examen clinique et physique, évaluation ECG, prélèvement de sang, d'urine et de selles pour les tests de laboratoire de routine, lipidomique, métabolomique et analyse du microbiote intestinal, imagerie par résonance magnétique et spectroscopie IRM et initiation du traitement à dose complète (c.-à-d. prendre des cocktails deux fois juste après le petit-déjeuner et le dîner) sera réalisé. Lors de la visite 5, les visites 4 et 6 seront répétées à l'exception de l'imagerie par résonance magnétique et de la spectroscopie RM. Après la visite 7, les participants arrêteront de prendre les agents de l'étude.

Un sujet sera considéré comme ayant terminé l'étude s'il a terminé toutes les évaluations à la visite de fin de traitement (visite 7) et a été suivi jusqu'à 10 semaines après le début des médicaments à l'étude.

Les statistiques pour le paramètre de résultat principal seront testées par le test U de Mann-Whitney ou le test t en fonction des résultats du test de normalité. Pour les paramètres de résultats secondaires et troisièmes, une ANOVA à mesures répétées unidirectionnelles sera effectuée.