Suplementación de cofactores metabólicos en pacientes obesos con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)

En este estudio, los investigadores tienen como objetivo reducir el contenido de grasa en el hígado en pacientes obesos con NAFLD aumentando los niveles hepáticos de cofactores metabólicos fundamentales a través de la suplementación dietética simultánea de serina, L-carnitina, N-acetilcisteína (NAC) y nicotinamida ribósido (NR).

El estudio se basa en una estrategia de tres pasos para aumentar la cantidad de oxidación de grasas en el hígado: (1) Primero, los investigadores incluirán L-carnitina para mejorar el transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial (mediante la formación de una cadena larga de acetilcarnitina éster y siendo transportado por carnitina palmitoiltransferasa (CPT) I y CPT II). La carnitina también juega un papel en la estabilización de los niveles de coenzima A (CoA) y acetil-CoA a través de la capacidad de recibir o dar un grupo acetilo. (2) En segundo lugar, los investigadores incluirán ribósido de nicotinamida, precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) para aumentar el nivel de β-oxidación hepática de ácidos grasos en las mitocondrias. La disminución de la función de la cadena de transporte de electrones combinada con tasas deficientes de oxidación β de ácidos grasos conduce a la acumulación de productos incompletos de oxidación β, que combinados con niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuyen a la resistencia a la insulina. Además, como L-carnitina, nicotinamida

El ribósido estimula la transferencia de ácidos grasos del citosol a la mitocondria.(3) Finalmente, incluirán los dos precursores del glutatión, la serina y la N-acetilcisteína, para aumentar los niveles de glutatión en los hepatocitos. El aumento de los niveles de glutatión también protegerá contra el estrés oxidativo mediado por radicales libres generado por el aumento de la β-oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias.

Estudios previos demostraron que cada agente es capaz de disminuir la cantidad de grasa hepática por separado y un estudio de prueba de concepto que usó suplementos de serina, y un estudio de fase I que usó este enfoque de tres pasos resultó en una disminución significativa en los metabolitos plasmáticos asociados con la grasa hepática sin efecto secundario significativo. El uso concomitante de cofactores metabólicos fundamentales a través de suplementos dietéticos simultáneos estimulará tres vías diferentes para mejorar la β-oxidación hepática. El diseño novedoso de este estudio es dar L-carnitina, NR, serina y NAC como un cóctel. Según la hipótesis de los investigadores, esto resultará en una disminución de la cantidad de grasa en el hígado.

La población del estudio consistirá en 45 sujetos adultos con sobrepeso y obesos, hombres y mujeres, diagnosticados con NAFLD. Los sujetos elegibles deben haber firmado un consentimiento informado, cumplir con todos los criterios de inclusión y no tener ninguno de los criterios de exclusión. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 2:1 a la mezcla de cofactores o al placebo.

Los sujetos tomarán una mezcla de cofactores o un placebo equivalente en forma de polvo disuelto en agua por vía oral. Los sujetos en tratamiento activo recibirán suplementos dietéticos con N-acetilcisteína, tartrato de L-carnitina, ribósido de nicotinamida y serina, administrados como una mezcla. Se administrará la mitad de la dosis de los cofactores durante dos semanas (una dosis tomada justo después de la cena) y la dosis completa durante 8 semanas (dos dosis iguales tomadas justo después del desayuno y la cena). Los pacientes que pueden tolerar los agentes del estudio comenzarán a tomar la mitad de la dosis de suplementos de cofactores (es decir, 1 dosis diaria justo después de la cena) durante dos semanas.

La duración del tratamiento activo será de 10 semanas para cada sujeto y la duración total del estudio se estima en 14 meses. El estudio comprende siete visitas clínicas; (1) visita previa a la selección, (2) visita de selección, (2) visita de aleatorización, (3) visita posterior al tratamiento (día 14); (4) visita posterior al tratamiento (día 28); (5) visita posterior al tratamiento (día 42) y (4) visita de finalización del tratamiento (día 70). En la visita 1 se firmará el consentimiento informado, se realizarán todos los procedimientos incluyendo examen clínico y físico, valoración de criterios de inclusión y exclusión, análisis genético y elastografía transitoria. En la visita 2 y la visita 7, todos los procedimientos, incluida la revisión de los registros de dieta de 3 días, el examen clínico y físico; Se realizarán análisis de composición corporal con Análisis de Impedancia Bioeléctrica (BIA), evaluación de ECG, muestreo de sangre, orina y heces para pruebas de laboratorio de rutina, análisis de lipidómica, metabolómica y microbiota intestinal y resonancia magnética y espectroscopía de RM. En la visita 3, los sujetos del estudio elegibles se asignarán al azar a grupos de terapia activa o placebo y los agentes del estudio se administrarán como la mitad de la terapia. En las visitas 4 y 6, examen clínico y físico, evaluación de ECG, muestreo de sangre, orina y heces para pruebas de laboratorio de rutina, lipidómica, metabolómica y análisis de microbiota intestinal, imágenes de resonancia magnética y espectroscopia de RM e inicio de la terapia de dosis completa (es decir, tomando cócteles dos veces justo después del desayuno y la cena). En la visita 5, se repetirán las visitas 4 y 6, excluyendo la resonancia magnética y la espectroscopia por RM. Después de la visita 7, los participantes dejarán de tomar agentes del estudio.

Se considerará que un sujeto ha completado el estudio si ha completado todas las evaluaciones en la Visita de finalización del tratamiento (Visita 7) y se le ha hecho un seguimiento hasta 10 semanas después del inicio de los medicamentos del estudio.

Las estadísticas para el parámetro de resultado primario se evaluarán mediante la prueba U o la prueba t de Mann-Whitney, según los resultados de la prueba de normalidad. Para los parámetros de resultado secundarios y terceros, se realizará ANOVA de medidas repetidas unidireccionales.