Metabolsk kofaktortilskudd hos overvektige pasienter med ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD)

I denne studien tar etterforskerne sikte på å senke leverfettinnholdet hos overvektige pasienter med NAFLD ved å øke levernivåene av pivotale metabolske kofaktorer via samtidig kosttilskudd av serin, L-karnitin, N-acetylcystein (NAC) og nikotinamidribosid (NR).

Studien er basert på en tre-trinns strategi for å øke mengden fettoksidering i leveren: (1) For det første vil etterforskerne inkludere L-karnitin for å øke transporten av fettsyrer over mitokondriemembranen (ved å danne et langkjedet acetylkarnitin) ester og blir transportert av karnitin palmitoyltransferase (CPT) I og CPT II). Karnitin spiller også en rolle i å stabilisere koenzym A (CoA) og acetyl-CoA nivåer gjennom evnen til å motta eller gi en acetylgruppe. (2) For det andre vil etterforskerne inkludere nikotinamid-ribosid, forløper for nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+) for å øke nivået av hepatisk β-oksidasjon av fettsyrer i mitokondrier. Redusert elektrontransportkjedefunksjon kombinert med nedsatt hastighet av fettsyre-β-oksidasjon fører til akkumulering av ufullstendige produkter av β-oksidasjon, som kombinert med økte nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) bidrar til insulinresistens. Videre, som L-karnitin, nikotinamid

ribosid stimulerer overføringen av fettsyrer fra cytosol til mitokondrier.(3) Til slutt vil de inkludere de to glutation-forløperne serin og N-acetylcystein for å øke glutationnivåene i hepatocyttene. Økte glutationnivåer vil også beskytte mot frie radikaler-mediert oksidativt stress generert av økt β-oksidasjon av fettsyrer i mitokondrier.

Tidligere studier viste at hvert middel er i stand til å redusere leverfettmengden separat og en proof-of-concept-studie med serintilskudd, og en fase I-studie med denne tre-trinns tilnærmingen resulterte i en betydelig reduksjon i plasmametabolitter assosiert med leverfett uten betydelig bivirkning. Samtidig bruk av sentrale metabolske kofaktorer via samtidig kosttilskudd vil stimulere tre forskjellige veier for å øke hepatisk β-oksidasjon. Det nye designet med denne studien er å gi L-karnitin, NR, serin og NAC som en cocktail. Basert på etterforskernes hypotese er at dette vil resultere i redusert mengde fett i leveren.

Studiepopulasjonen vil bestå av 45 mannlige og kvinnelige voksne overvektige og overvektige personer diagnostisert med NAFLD. Kvalifiserte personer må ha signert et informert samtykke, oppfylle alle inklusjonskriteriene og ikke ha noen av eksklusjonskriteriene. Pasienter vil bli randomisert på 2:1-basis til kofaktorblandingen eller placebo.

Forsøkspersonene vil ta en blanding av kofaktorer eller matchende placebo som pulver oppløst i vann gjennom munnen. Pasienter i aktiv behandling vil få kosttilskudd med N-acetylcystein, L-karnitintartrat, nikotinamidribosid og serin, administrert som en blanding. Halv dose av kofaktorene vil bli gitt i to uker (en dose tatt rett etter middag), og full dose i 8 uker (to like doser tatt like etter frokost og middag). Pasienter som kan tolerere studiemidlene vil begynne å ta halv dose med kofaktortilskudd (dvs. 1 dose daglig rett etter middag) i to uker.

Den aktive behandlingsvarigheten vil være 10 uker for hvert forsøksperson og den totale studievarigheten er estimert til 14 måneder. Studien omfatter syv kliniske besøk; (1) besøk før screening, (2) screening besøk, (2) randomiseringsbesøk, (3) besøk etter behandling (dag 14); (4) besøk etter behandling (dag 28); (5) besøk etter behandling (dag 42) og (4) avsluttet behandlingsbesøk (dag 70). Ved besøk 1 vil informert samtykke signeres, alle prosedyrer inkludert klinisk og fysisk undersøkelse, vurdering av inklusjons- og eksklusjonskriterier, genetisk analyse og forbigående elastografi vil bli utført. Ved besøk 2 og besøk 7, alle prosedyrer inkludert gjennomgang av 3-dagers diettoppføringer, klinisk og fysisk undersøkelse; kroppssammensetningsanalyse med bioelektrisk impedansanalyse (BIA), EKG-evaluering, blod-, urin- og avføringsprøver for rutinemessige laboratorietester, lipidomikk, metabolomikk og tarmmikrobiotaanalyse og magnetisk resonansavbildning og MR-spektroskopi vil bli utført. Ved besøk 3 vil kvalifiserte studiepersoner bli randomisert til aktiv terapi eller placebogrupper, og studiemidler vil bli utdelt som halvparten av behandlingen. Ved besøk 4 og 6, klinisk og fysisk undersøkelse, EKG-evaluering, blod-, urin- og avføringsprøver for rutinemessige laboratorietester, lipidomics, metabolomics og tarmmikrobiotaanalyse, magnetisk resonansavbildning og MR-spektroskopi og initiering av fulldoseterapi (dvs. å ta cocktailer to ganger like etter frokost og middag) vil bli realisert. Ved besøk 5 vil besøk 4 og 6 bli gjentatt unntatt magnetisk resonansavbildning og MR-spektroskopi. Etter besøket 7 vil deltakerne slutte å ta studieagenter.

En forsøksperson vil anses å ha fullført studien dersom han/hun har fullført alle vurderinger ved avsluttet behandlingsbesøk (besøk 7) og har blitt fulgt opp inntil 10 uker etter oppstart av studiemedikamentene.

Statistikk for den primære utfallsparameteren vil bli testet med Mann-Whitney U-test eller t-test avhengig av resultatene av normalitetstesten. For de sekundære og tredje utfallsparametrene vil enveis gjentatte tiltak ANOVA bli utført.