Integrazione di cofattori metabolici in pazienti obesi con steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

In questo studio, i ricercatori mirano a ridurre il contenuto di grasso epatico nei pazienti obesi con NAFLD aumentando i livelli epatici dei cofattori metabolici cardine attraverso l'integrazione dietetica simultanea di serina, L-carnitina, N-acetilcisteina (NAC) e nicotinamide riboside (NR).

Lo studio si basa su una strategia in tre fasi per aumentare la quantità di ossidazione dei grassi nel fegato: (1) In primo luogo, i ricercatori includeranno la L-carnitina per migliorare il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale (formando una catena lunga di acetilcarnitina estere ed essere trasportato dalla carnitina palmitoiltransferasi (CPT) I e CPT II). La carnitina svolge anche un ruolo nella stabilizzazione dei livelli di coenzima A (CoA) e acetil-CoA attraverso la capacità di ricevere o cedere un gruppo acetilico. (2) In secondo luogo, i ricercatori includeranno il nicotinamide riboside, precursore del nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) per aumentare il livello di β-ossidazione epatica degli acidi grassi nei mitocondri. La diminuzione della funzione della catena di trasporto degli elettroni combinata con tassi alterati di β-ossidazione degli acidi grassi porta all'accumulo di prodotti incompleti di β-ossidazione, che combinati con livelli aumentati di specie reattive dell'ossigeno (ROS) contribuiscono alla resistenza all'insulina. Inoltre, come L-carnitina, nicotinammide

il riboside stimola il trasferimento degli acidi grassi dal citosol ai mitocondri.(3) Infine, includeranno i due precursori del glutatione serina e N-acetilcisteina per aumentare i livelli di glutatione negli epatociti. L'aumento dei livelli di glutatione proteggerà anche dallo stress ossidativo mediato dai radicali liberi generato dall'aumentata β-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri.

Precedenti studi hanno dimostrato che ciascun agente è in grado di ridurre la quantità di grasso epatico separatamente e uno studio di prova che utilizzava l'integrazione di serina e uno studio di fase I che utilizzava questo approccio in tre fasi ha portato a una significativa diminuzione dei metaboliti plasmatici associati al grasso epatico senza significativo effetto collaterale. L'uso concomitante di cofattori metabolici cardine attraverso l'integrazione dietetica simultanea stimolerà tre diversi percorsi per migliorare la β-ossidazione epatica. Il nuovo design con questo studio è quello di dare L-carnitina, NR, serina e NAC come cocktail. Sulla base dell'ipotesi degli investigatori è che ciò si tradurrà in una diminuzione della quantità di grasso nel fegato.

La popolazione dello studio sarà composta da 45 soggetti adulti sovrappeso e obesi di sesso maschile e femminile con diagnosi di NAFLD. I soggetti idonei devono aver firmato un consenso informato, soddisfare tutti i criteri di inclusione e non avere nessuno dei criteri di esclusione. I pazienti saranno randomizzati su base 2:1 alla miscela di cofattori o al placebo.

I soggetti prenderanno una miscela di cofattori o placebo corrispondente come polvere sciolta in acqua per via orale. I soggetti in trattamento attivo riceveranno un'integrazione alimentare con N-acetilcisteina, L-carnitina tartrato, nicotinammide riboside e serina, somministrati in miscela. Metà dose dei cofattori verrà somministrata per due settimane (una dose assunta subito dopo cena) e dose completa per 8 settimane (due dosi uguali assunte subito dopo colazione e cena). I pazienti che possono tollerare gli agenti dello studio inizieranno a prendere mezza dose di integrazione di cofattori (cioè 1 dose al giorno subito dopo cena) per due settimane.

La durata del trattamento attivo sarà di 10 settimane per ciascun soggetto e la durata totale dello studio è stimata in 14 mesi. Lo studio comprende sette visite cliniche; (1) visita pre-screening, (2) visita di screening, (2) visita di randomizzazione, (3) visita post-trattamento (giorno 14); (4) visita post-trattamento (giorno 28); (5) visita post-trattamento (giorno 42) e (4) visita di fine trattamento (giorno 70). Alla visita 1 verrà firmato il consenso informato, verranno eseguite tutte le procedure, inclusi l'esame clinico e fisico, la valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione, l'analisi genetica e l'elastografia transitoria. Alla visita 2 e alla visita 7, tutte le procedure inclusa la revisione dei registri dietetici di 3 giorni, l'esame clinico e fisico; analisi della composizione corporea con analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA), valutazione dell'ECG, prelievo di sangue, urine e feci per i test di laboratorio di routine, analisi lipidomica, metabolomica e del microbiota intestinale e risonanza magnetica e spettroscopia RM. Alla visita 3, i soggetti idonei dello studio verranno randomizzati alla terapia attiva o ai gruppi placebo e gli agenti dello studio verranno dispensati come metà della terapia. Alla visita 4 e 6, esame clinico e fisico, valutazione ECG, prelievo di sangue, urine e feci per i test di laboratorio di routine, lipidomica, metabolomica e analisi del microbiota intestinale, imaging a risonanza magnetica e spettroscopia RM e inizio della terapia a dose piena (es. prendere un cocktail due volte subito dopo colazione e cena) sarà realizzato. Alla visita 5, verranno ripetute le visite 4 e 6 escludendo la risonanza magnetica e la spettroscopia RM. Dopo la visita 7, i partecipanti smetteranno di assumere gli agenti dello studio.

Un soggetto sarà considerato come aver completato lo studio se ha completato tutte le valutazioni alla visita di fine trattamento (visita 7) ed è stato seguito fino a 10 settimane dopo l'inizio dei farmaci in studio.

Le statistiche per il parametro di esito primario saranno testate dal test U di Mann-Whitney o dal test t a seconda dei risultati del test di normalità. Per i parametri di esito secondario e terzo verranno eseguite misure ripetute unidirezionali ANOVA.