Metabolisk kofaktortilskud hos overvægtige patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)

I denne undersøgelse sigter efterforskerne på at sænke leverfedtindholdet hos overvægtige patienter med NAFLD ved at øge leverniveauerne af pivotale metaboliske cofaktorer via samtidig kosttilskud af serin, L-carnitin, N-acetylcystein (NAC) og nikotinamidribosid (NR).

Undersøgelsen er baseret på en tre-trins strategi for at øge mængden af ​​fedtoxidation i leveren: (1) For det første vil efterforskerne inkludere L-carnitin for at øge transporten af ​​fedtsyrer over mitokondriemembranen (ved at danne en langkædet acetylcarnitin) ester og transporteres af carnitin palmitoyltransferase (CPT) I og CPT II). Carnitin spiller også en rolle i at stabilisere coenzym A (CoA) og acetyl-CoA niveauer gennem evnen til at modtage eller give en acetylgruppe. (2) For det andet vil efterforskerne inkludere nikotinamid ribosid, forløber for nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) for at øge niveauet af hepatisk β-oxidation af fedtsyrer i mitokondrier. Nedsat elektrontransportkædefunktion kombineret med nedsat hastighed af fedtsyre-β-oxidation fører til akkumulering af ufuldstændige produkter af β-oxidation, som kombineret med øgede niveauer af reaktive oxygenarter (ROS) bidrager til insulinresistens. Desuden, som L-carnitin, nikotinamid

ribosid stimulerer overførslen af ​​fedtsyrer fra cytosol til mitokondrier.(3) Endelig vil de inkludere de to glutathion-precursorer serin og N-acetylcystein for at øge glutathionniveauet i hepatocytterne. Øgede glutathionniveauer vil også beskytte mod frie radikaler-medieret oxidativ stress genereret af den øgede β-oxidation af fedtsyrer i mitokondrier.

Tidligere undersøgelser viste, at hvert middel er i stand til at reducere leverfedtmængden separat og en proof-of-concept-undersøgelse ved hjælp af serintilskud, og en fase I-undersøgelse ved brug af denne tre-trins tilgang resulterede i et signifikant fald i plasmametabolitter forbundet med leverfedt uden betydelig bivirkning. Samtidig brug af pivotale metaboliske cofaktorer via samtidig kosttilskud vil stimulere tre forskellige veje til at øge hepatisk β-oxidation. Det nye design med denne undersøgelse er at give L-carnitin, NR, serin og NAC som en cocktail. Baseret på efterforskernes hypotese er, at dette vil resultere i nedsat mængde fedt i leveren.

Studiepopulationen vil bestå af 45 mandlige og kvindelige voksne overvægtige og fede personer diagnosticeret med NAFLD. Berettigede forsøgspersoner skal have underskrevet et informeret samtykke, opfylde alle inklusionskriterier og ikke have nogen af ​​eksklusionskriterierne. Patienterne vil blive randomiseret på 2:1-basis til cofaktorblandingen eller placebo.

Forsøgspersonerne vil tage en blanding af cofaktorer eller matchende placebo som pulver opløst i vand gennem munden. Forsøgspersoner i aktiv behandling vil modtage kosttilskud med N-acetylcystein, L-carnitintartrat, nikotinamidribosid og serin administreret som en blanding. Halv dosis af co-faktorerne vil blive givet i to uger (en dosis taget lige efter middagen), og fuld dosis i 8 uger (to lige store doser taget lige efter morgenmad og aftensmad). Patienter, der kan tolerere undersøgelsesmidlerne, vil begynde at tage en halv dosis af co-faktortilskud (dvs. 1 dosis dagligt lige efter middagen) i to uger.

Den aktive behandlingsvarighed vil være 10 uger for hvert forsøgsperson, og den samlede undersøgelsesvarighed er estimeret til 14 måneder. Studiet omfatter syv kliniske besøg; (1) besøg før screening, (2) screeningsbesøg, (2) randomiseringsbesøg, (3) besøg efter behandling (dag 14); (4) besøg efter behandling (dag 28); (5) besøg efter behandling (dag 42) og (4) afslutning af behandlingsbesøg (dag 70). Ved besøg 1 vil informeret samtykke blive underskrevet, alle procedurer inklusive klinisk og fysisk undersøgelse, vurdering af inklusions- og eksklusionskriterier, genetisk analyse og forbigående elastografi vil blive udført. Ved besøg 2 og besøg 7, alle procedurer, herunder gennemgang af 3-dages kostjournaler, klinisk og fysisk undersøgelse; kropssammensætningsanalyse med bioelektrisk impedansanalyse (BIA), EKG-evaluering, blod-, urin- og afføringsprøver til rutinemæssige laboratorietests, lipidomik, metabolomics og tarmmikrobiotaanalyse og magnetisk resonansbilleddannelse og MR-spektroskopi vil blive udført. Ved besøg 3 vil kvalificerede forsøgspersoner blive randomiseret til aktiv terapi eller placebogrupper, og undersøgelsesmidler vil blive udleveret som halvdelen af ​​terapien. Ved besøg 4 og 6, klinisk og fysisk undersøgelse, EKG-evaluering, blod-, urin- og afføringsprøver til rutinemæssige laboratorieundersøgelser, lipidomics, metabolomics og tarmmikrobiotaanalyse, magnetisk resonansbilleddannelse og MR-spektroskopi og påbegyndelse af fulddosisterapi (dvs. at tage cocktails to gange lige efter morgenmad og aftensmad) vil blive realiseret. Ved besøg 5 vil besøg 4 og 6 blive gentaget med undtagelse af magnetisk resonansbilleddannelse og MR-spektroskopi. Efter besøget 7 stopper deltagerne med at tage studiemidler.

En forsøgsperson vil blive anset for at have gennemført undersøgelsen, hvis han/hun har gennemført alle vurderinger ved afslutningen af ​​behandlingsbesøg (besøg 7) og er blevet fulgt op indtil 10 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen.

Statistik for den primære udfaldsparameter vil blive testet ved Mann-Whitney U-test eller t-test afhængigt af resultaterne af normalitetstesten. For de sekundære og tredje udfaldsparametre udføres envejs gentagne foranstaltninger ANOVA.