Suplementação de cofatores metabólicos em pacientes obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD)

Neste estudo, os investigadores pretendem reduzir o teor de gordura hepática em pacientes obesos com DHGNA, aumentando os níveis hepáticos de cofatores metabólicos essenciais por meio da suplementação dietética simultânea de serina, L-carnitina, N-acetilcisteína (NAC) e ribosídeo de nicotinamida (NR).

O estudo é baseado em uma estratégia de três etapas para aumentar a quantidade de oxidação de gordura no fígado: (1) Primeiro, os pesquisadores incluirão L-carnitina para aumentar o transporte de ácidos graxos através da membrana mitocondrial (formando uma cadeia longa de acetilcarnitina éster e sendo transportado pela carnitina palmitoiltransferase (CPT) I e CPT II). A carnitina também desempenha um papel na estabilização dos níveis de coenzima A (CoA) e acetil-CoA por meio da capacidade de receber ou fornecer um grupo acetil. (2) Em segundo lugar, os investigadores incluirão o ribosídeo de nicotinamida, precursor do dinucleotídeo de adenina de nicotinamida (NAD+) para aumentar o nível de β-oxidação hepática de ácidos graxos nas mitocôndrias. A diminuição da função da cadeia de transporte de elétrons combinada com as taxas prejudicadas de β-oxidação de ácidos graxos leva ao acúmulo de produtos incompletos da β-oxidação, que combinados com níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ROS) contribuem para a resistência à insulina. Além disso, como L-carnitina, nicotinamida

ribosídeos estimulam a transferência de ácidos graxos do citosol para as mitocôndrias.(3) Finalmente, incluirão os dois precursores da glutationa, serina e N-acetilcisteína, para aumentar os níveis de glutationa nos hepatócitos. O aumento dos níveis de glutationa também protegerá contra o estresse oxidativo mediado por radicais livres gerado pelo aumento da β-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias.

Estudos anteriores mostraram que cada agente é capaz de diminuir a quantidade de gordura hepática separadamente e um estudo de prova de conceito usando suplementação com serina, e um estudo de fase I usando essa abordagem de três etapas resultou em uma diminuição significativa nos metabólitos plasmáticos associados à gordura hepática sem efeito colateral significativo. O uso concomitante de cofatores metabólicos essenciais via suplementação dietética simultânea estimulará três vias diferentes para aumentar a β-oxidação hepática. O novo projeto deste estudo é dar a L-carnitina, NR, serina e NAC como um coquetel. Com base na hipótese dos investigadores, isso resultará na diminuição da quantidade de gordura no fígado.

A população do estudo consistirá em 45 indivíduos adultos do sexo masculino e feminino com sobrepeso e obesidade diagnosticados com DHGNA. Os indivíduos elegíveis devem ter assinado um consentimento informado, atender a todos os critérios de inclusão e não ter nenhum dos critérios de exclusão. Os pacientes serão randomizados em uma base de 2:1 para a mistura de cofatores ou placebo.

Os sujeitos tomarão uma mistura de cofatores ou placebo correspondente na forma de pó dissolvido em água por via oral. Os indivíduos em tratamento ativo receberão suplementação dietética com N-acetilcisteína, tartarato de L-carnitina, ribosídeo de nicotinamida e serina, administrados como uma mistura. Meia dosagem dos cofatores será administrada por duas semanas (uma dose tomada logo após o jantar) e dosagem completa por 8 semanas (duas doses iguais tomadas logo após o café da manhã e o jantar). Os pacientes que podem tolerar os agentes do estudo começarão a tomar meia dose de suplementação de cofatores (ou seja, 1 dose diária logo após o jantar) por duas semanas.

A duração do tratamento ativo será de 10 semanas para cada indivíduo e a duração total do estudo é estimada em 14 meses. O estudo compreende sete visitas clínicas; (1) visita de pré-triagem, (2) visita de triagem, (2) visita de randomização, (3) visita pós-tratamento (dia 14); (4) visita pós-tratamento (dia 28); (5) visita pós-tratamento (dia 42) e (4) visita final do tratamento (dia 70). Na visita 1, o consentimento informado será assinado, todos os procedimentos, incluindo exame clínico e físico, avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, análise genética e elastografia transitória serão realizados. Na visita 2 e na visita 7, todos os procedimentos, incluindo revisão dos registros de dieta de 3 dias, exame clínico e físico; análise da composição corporal com Análise de Impedância Bioelétrica (BIA), avaliação de ECG, coleta de sangue, urina e fezes para exames laboratoriais de rotina, lipidômica, metabolômica e análise da microbiota intestinal e ressonância magnética e espectroscopia de RM serão realizadas. Na visita 3, os sujeitos elegíveis do estudo serão randomizados para terapia ativa ou grupos de placebo e os agentes do estudo serão dispensados ​​como metade da terapia. Nas visitas 4 e 6, exame clínico e físico, avaliação de ECG, amostragem de sangue, urina e fezes para exames laboratoriais de rotina, lipidômica, metabolômica e análise da microbiota intestinal, ressonância magnética e espectroscopia de RM e início da terapia de dose completa (ou seja, tomando coquetéis duas vezes logo após o café da manhã e jantar) será realizado. Na visita 5, as visitas 4 e 6 serão repetidas, excluindo ressonância magnética e espectroscopia de RM. Após a visita 7, os participantes deixarão de receber agentes de estudo.

Um sujeito será considerado como tendo concluído o estudo se ele/ela tiver concluído todas as avaliações na Visita de Fim do Tratamento (Visita 7) e tiver sido acompanhado até 10 semanas após o início dos medicamentos do estudo.

As estatísticas para o parâmetro de desfecho primário serão testadas pelo teste U de Mann-Whitney ou teste t, dependendo dos resultados do teste de normalidade. Para os parâmetros de resultados secundários e terceiros, será realizada ANOVA de medidas repetidas unidirecionais.