Suplementace metabolických kofaktorů u obézních pacientů s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD)

V této studii se výzkumníci zaměřují na snížení obsahu tuku v játrech u obézních pacientů s NAFLD zvýšením jaterních hladin klíčových metabolických kofaktorů prostřednictvím současné dietní suplementace serinu, L-karnitinu, N-acetylcysteinu (NAC) a nikotinamidu ribosidu (NR).

Studie je založena na třístupňové strategii ke zvýšení množství oxidace tuků v játrech: (1) Za prvé, výzkumníci zahrnou L-karnitin ke zvýšení transportu mastných kyselin přes mitochondriální membránu (vytvořením acetylkarnitinu s dlouhým řetězcem ester a jsou transportovány karnitin palmitoyltransferázou (CPT) I a CPT II). Karnitin také hraje roli při stabilizaci hladin koenzymu A (CoA) a acetyl-CoA prostřednictvím schopnosti přijímat nebo poskytovat acetylovou skupinu. (2) Za druhé, výzkumníci zahrnou nikotinamid ribosid, prekurzor nikotinamid adenindinukleotidu (NAD+), aby zvýšil úroveň jaterní β-oxidace mastných kyselin v mitochondriích. Snížená funkce elektronového transportního řetězce v kombinaci se zhoršenou rychlostí β-oxidace mastných kyselin vede k akumulaci neúplných produktů β-oxidace, což v kombinaci se zvýšenými hladinami reaktivních forem kyslíku (ROS) přispívá k inzulínové rezistenci. Dále jako L-karnitin, nikotinamid

ribosid stimuluje přenos mastných kyselin z cytosolu do mitochondrií.(3) Nakonec budou zahrnovat dva prekurzory glutathionu serin a N-acetylcystein pro zvýšení hladiny glutathionu v hepatocytech. Zvýšené hladiny glutathionu budou také chránit před oxidačním stresem zprostředkovaným volnými radikály, který vzniká zvýšenou β-oxidací mastných kyselin v mitochondriích.

Předchozí studie ukázaly, že každá látka je schopna snižovat množství jaterního tuku samostatně a studie proof-of-concept využívající suplementaci serinu a studie fáze I využívající tento třístupňový přístup vedla k významnému snížení plazmatických metabolitů spojených s jaterním tukem bez významný vedlejší účinek. Současné užívání klíčových metabolických kofaktorů prostřednictvím současného doplňování stravy bude stimulovat tři různé cesty ke zvýšení β-oxidace jater. Nový design této studie je poskytnout L-karnitin, NR, serin a NAC jako koktejl. Na základě hypotézy výzkumníků je, že to povede ke snížení množství tuku v játrech.

Populaci studie bude tvořit 45 dospělých mužů a žen s nadváhou a obezitou s diagnózou NAFLD. Způsobilé subjekty musí mít podepsaný informovaný souhlas, splňovat všechna kritéria pro zařazení a mít žádné z kritérií pro vyloučení. Pacienti budou randomizováni na základě 2:1 ke směsi kofaktorů nebo placebu.

Subjekty budou užívat směs kofaktorů nebo odpovídající placebo jako prášek rozpuštěný ve vodě ústy. Subjekty v aktivní léčbě budou dostávat dietní suplementaci N-acetylcysteinem, L-karnitin tartarátem, nikotinamid ribosidem a serinem, podávaným jako směs. Poloviční dávka kofaktorů bude podávána po dobu dvou týdnů (jedna dávka užita těsně po večeři) a plná dávka po dobu 8 týdnů (dvě stejné dávky užité těsně po snídani a večeři). Pacienti, kteří mohou tolerovat studované látky, začnou užívat poloviční dávku suplementace kofaktorů (tj. 1 dávku denně těsně po večeři) po dobu dvou týdnů.

Délka aktivní léčby bude 10 týdnů pro každý subjekt a celková doba trvání studie se odhaduje na 14 měsíců. Studie zahrnuje sedm klinických návštěv; (1) pre-screeningová návštěva, (2) screeningová návštěva, (2) randomizační návštěva, (3) po-léčebná návštěva (den 14); (4) návštěva po léčbě (den 28); (5) návštěva po léčbě (42. den) a (4) návštěva na konci léčby (70. den). Při návštěvě 1 bude podepsán informovaný souhlas, budou provedeny všechny postupy včetně klinického a fyzikálního vyšetření, posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení, genetické analýzy a přechodné elastografie. Při návštěvě 2 a návštěvě 7 všechny procedury včetně kontroly třídenních dietních záznamů, klinického a fyzikálního vyšetření; Bude provedena analýza složení těla s bioelektrickou impedanční analýzou (BIA), vyhodnocení EKG, odběr vzorků krve, moči a stolice pro rutinní laboratorní testy, lipidomika, metabolomika a analýza střevní mikroflóry a magnetická rezonance a MR spektroskopie. Při návštěvě 3 budou způsobilí jedinci studie randomizováni do skupin s aktivní terapií nebo placebem a studijní látky budou podávány jako polovina terapie. Při návštěvě 4 a 6 klinické a fyzikální vyšetření, vyhodnocení EKG, odběr vzorků krve, moči a stolice pro rutinní laboratorní testy, lipidomika, metabolomika a analýza střevní mikroflóry, magnetická rezonance a MR spektroskopie a zahájení terapie plnou dávkou (tj. dvakrát si dát koktejl hned po snídani a večeři). Při návštěvě 5 se budou opakovat návštěvy 4 a 6 s výjimkou zobrazování magnetickou rezonancí a MR spektroskopie. Po návštěvě 7 účastníci přestanou užívat studijní látky.

Subjekt bude považován za dokončený, pokud dokončil všechna hodnocení na konci léčebné návštěvy (návštěva 7) a byl sledován do 10 týdnů po zahájení podávání studovaných léků.

Statistiky pro primární výstupní parametr budou testovány Mann-Whitney U testem nebo t-testem v závislosti na výsledcích testu normality. Pro sekundární a třetí výstupní parametry bude provedena jednocestná opakovaná měření ANOVA.