Добавление метаболического кофактора у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD)

В этом исследовании исследователи стремятся снизить содержание жира в печени у пациентов с ожирением и НАЖБП за счет повышения уровня основных метаболических кофакторов в печени путем одновременного добавления в пищу серина, L-карнитина, N-ацетилцистеина (NAC) и никотинамид рибозида (NR).

Исследование основано на трехэтапной стратегии увеличения степени окисления жира в печени: (1) во-первых, исследователи будут включать L-карнитин для усиления транспорта жирных кислот через митохондриальную мембрану (путем образования длинноцепочечного ацетилкарнитина). сложного эфира и транспортируется карнитинпальмитоилтрансферазой (CPT) I и CPT II). Карнитин также играет роль в стабилизации уровней кофермента А (КоА) и ацетил-КоА благодаря способности получать или отдавать ацетильную группу. (2) Во-вторых, исследователи будут включать никотинамидрибозид, предшественник никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), для повышения уровня печеночного β-окисления жирных кислот в митохондриях. Снижение функции транспортной цепи электронов в сочетании с нарушением скорости β-окисления жирных кислот приводит к накоплению неполных продуктов β-окисления, которые в сочетании с повышенным уровнем активных форм кислорода (АФК) способствуют резистентности к инсулину. Кроме того, как L-карнитин, никотинамид

рибозиды стимулируют перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии (3). Наконец, они будут включать два предшественника глутатиона, серин и N-ацетилцистеин, для повышения уровня глутатиона в гепатоцитах. Повышенный уровень глутатиона также защитит от окислительного стресса, опосредованного свободными радикалами, вызванного повышенным β-окислением жирных кислот в митохондриях.

Предыдущие исследования показали, что каждый агент способен уменьшать количество жира в печени по отдельности, а экспериментальное исследование с использованием добавок серина, а исследование фазы I с использованием этого трехэтапного подхода привело к значительному снижению метаболитов плазмы, связанных с жиром в печени, без значительный побочный эффект. Одновременное использование основных метаболических кофакторов посредством одновременного приема пищевых добавок будет стимулировать три различных пути усиления β-окисления в печени. Новый дизайн этого исследования заключается в том, чтобы давать L-карнитин, NR, серин и NAC в виде коктейля. Согласно гипотезе исследователей, это приведет к уменьшению количества жира в печени.

Исследуемая популяция будет состоять из 45 взрослых мужчин и женщин с избыточным весом и ожирением, у которых диагностирована НАЖБП. Подходящие субъекты должны подписать информированное согласие, соответствовать всем критериям включения и не иметь ни одного из критериев исключения. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 2:1 для получения смеси кофакторов или плацебо.

Субъекты будут принимать смесь кофакторов или соответствующее плацебо в виде порошка, растворенного в воде, внутрь. Субъекты, находящиеся на активном лечении, будут получать пищевые добавки с N-ацетилцистеином, тартратом L-карнитина, никотинамидрибозидом и серином, вводимые в виде смеси. Половинная доза кофакторов будет вводиться в течение двух недель (одна доза принимается сразу после обеда), а полная доза — в течение 8 недель (две равные дозы принимаются сразу после завтрака и ужина). Пациенты, которые могут переносить исследуемые агенты, начнут принимать половинную дозу добавки кофакторов (т. е. 1 дозу в день сразу после ужина) в течение двух недель.

Продолжительность активного лечения составит 10 недель для каждого субъекта, а общая продолжительность исследования оценивается в 14 месяцев. Исследование включает семь клинических посещений; (1) визит до скрининга, (2) визит для скрининга, (2) визит для рандомизации, (3) визит после лечения (день 14); (4) визит после лечения (день 28); (5) визит после лечения (42-й день) и (4) визит в конце лечения (70-й день). При первом посещении будет подписано информированное согласие, будут выполнены все процедуры, включая клиническое и физикальное обследование, оценку критериев включения и исключения, генетический анализ и транзиторную эластографию. При посещении 2 и посещении 7 все процедуры, включая просмотр записей о диете за 3 дня, клиническое и физикальное обследование; Будут проведены анализ состава тела с помощью анализа биоэлектрического импеданса (BIA), оценка ЭКГ, забор крови, мочи и стула для рутинных лабораторных анализов, анализ липидомики, метаболомики и кишечной микробиоты, а также магнитно-резонансная томография и МР-спектроскопия. При посещении 3 подходящие субъекты исследования будут рандомизированы в группы активной терапии или плацебо, а исследуемые агенты будут распределяться на половину терапии. На 4-м и 6-м визитах проводится клинический и физикальный осмотр, оценка ЭКГ, забор крови, мочи и кала для рутинных лабораторных анализов, анализ липидомики, метаболомики и кишечной микробиоты, магнитно-резонансная томография и МР-спектроскопия и начало терапии полной дозой (т. принимать коктейли два раза сразу после завтрака и ужина). При 5-м посещении будут повторены визиты 4 и 6, за исключением магнитно-резонансной томографии и МР-спектроскопии. После визита 7 участники прекращают прием исследуемых агентов.

Субъект будет считаться завершившим исследование, если он/она выполнил все оценки в конце посещения лечения (посещение 7) и наблюдался в течение 10 недель после начала приема исследуемых препаратов.

Статистические данные для параметра первичного результата будут проверены с помощью U-критерия Манна-Уитни или t-критерия в зависимости от результатов теста нормальности. Для вторичных и третьих параметров результата будут выполнены односторонние повторные измерения ANOVA.