Metabolische Cofaktor-Supplementierung bei übergewichtigen Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD)

In dieser Studie zielen die Forscher darauf ab, den Leberfettgehalt bei adipösen Patienten mit NAFLD zu senken, indem sie die hepatischen Spiegel von entscheidenden metabolischen Cofaktoren durch gleichzeitige Nahrungsergänzung mit Serin, L-Carnitin, N-Acetylcystein (NAC) und Nicotinamid-Ribosid (NR) erhöhen.

Die Studie basiert auf einer dreistufigen Strategie zur Steigerung der Fettoxidation in der Leber: (1) Zuerst werden die Forscher L-Carnitin einschließen, um den Transport von Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran zu verbessern (durch Bildung eines langkettigen Acetylcarnitins Ester und durch Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) I und CPT II transportiert). Carnitin spielt auch eine Rolle bei der Stabilisierung der Coenzym A (CoA)- und Acetyl-CoA-Spiegel durch die Fähigkeit, eine Acetylgruppe zu erhalten oder abzugeben. (2) Zweitens werden die Forscher Nicotinamid-Ribosid, den Vorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), einschließen, um das Niveau der hepatischen β-Oxidation von Fettsäuren in den Mitochondrien zu steigern. Eine verringerte Funktion der Elektronentransportkette in Kombination mit beeinträchtigten Raten der β-Oxidation von Fettsäuren führt zur Akkumulation von unvollständigen Produkten der β-Oxidation, die in Kombination mit erhöhten Spiegeln an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zur Insulinresistenz beitragen. Weiterhin als L-Carnitin, Nicotinamid

Ribosid stimuliert den Transfer von Fettsäuren vom Cytosol zu den Mitochondrien.(3) Schließlich werden sie die beiden Glutathion-Vorstufen Serin und N-Acetylcystein enthalten, um den Glutathionspiegel in den Hepatozyten zu erhöhen. Erhöhte Glutathionspiegel schützen auch vor durch freie Radikale vermitteltem oxidativem Stress, der durch die erhöhte β-Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien entsteht.

Frühere Studien zeigten, dass jeder Wirkstoff in der Lage ist, die Leberfettmenge separat zu senken, und eine Proof-of-Concept-Studie mit Serin-Supplementierung und eine Phase-I-Studie mit diesem dreistufigen Ansatz führten zu einer signifikanten Abnahme der mit Leberfett assoziierten Plasmametaboliten ohne erhebliche Nebenwirkung. Die gleichzeitige Anwendung von zentralen metabolischen Cofaktoren über eine gleichzeitige Nahrungsergänzung stimuliert drei verschiedene Wege zur Verbesserung der hepatischen β-Oxidation. Das neuartige Design dieser Studie besteht darin, L-Carnitin, NR, Serin und NAC als Cocktail zu verabreichen. Basierend auf der Hypothese der Forscher wird dies zu einer verringerten Fettmenge in der Leber führen.

Die Studienpopulation besteht aus 45 männlichen und weiblichen erwachsenen übergewichtigen und fettleibigen Probanden, bei denen NAFLD diagnostiziert wurde. Berechtigte Probanden müssen eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, alle Einschlusskriterien erfüllen und keines der Ausschlusskriterien haben. Die Patienten werden auf einer 2:1-Basis auf die Cofaktor-Mischung oder Placebo randomisiert.

Die Probanden nehmen eine Mischung aus Cofaktoren oder ein passendes Placebo als in Wasser aufgelöstes Pulver oral ein. Probanden in aktiver Behandlung erhalten eine Nahrungsergänzung mit N-Acetylcystein, L-Carnitintartrat, Nicotinamid-Ribosid und Serin, die als Mischung verabreicht werden. Die halbe Dosis der Co-Faktoren wird zwei Wochen lang verabreicht (eine Dosis direkt nach dem Abendessen) und die volle Dosis acht Wochen lang (zwei gleiche Dosen direkt nach dem Frühstück und Abendessen). Patienten, die die Studienwirkstoffe vertragen, beginnen zwei Wochen lang mit der Einnahme der halben Dosis der Co-Faktor-Ergänzung (d. h. 1 Dosis täglich direkt nach dem Abendessen).

Die Dauer der aktiven Behandlung beträgt 10 Wochen für jeden Probanden und die Gesamtdauer der Studie wird auf 14 Monate geschätzt. Die Studie umfasst sieben klinische Besuche; (1) Voruntersuchungsbesuch, (2) Untersuchungsbesuch, (2) Randomisierungsbesuch, (3) Nachbehandlungsbesuch (Tag 14); (4) Besuch nach der Behandlung (Tag 28); (5) Besuch nach der Behandlung (Tag 42) und (4) Besuch am Ende der Behandlung (Tag 70). Bei Besuch 1 wird die Einverständniserklärung unterzeichnet, alle Verfahren einschließlich klinischer und körperlicher Untersuchung, Bewertung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, genetische Analyse und transiente Elastographie werden durchgeführt. Bei Besuch 2 und Besuch 7 alle Verfahren, einschließlich Überprüfung der 3-tägigen Ernährungsaufzeichnungen, klinische und körperliche Untersuchung; Körperzusammensetzungsanalyse mit Bioelektrischer Impedanzanalyse (BIA), EKG-Auswertung, Blut-, Urin- und Stuhlprobenentnahme für routinemäßige Laboruntersuchungen, Lipidomics-, Metabolomics- und Darmmikrobiota-Analyse sowie Magnetresonanztomographie und MR-Spektroskopie werden durchgeführt. Bei Visite 3 werden in Frage kommende Studienteilnehmer randomisiert einer aktiven Therapie- oder Placebogruppe zugeteilt und die Studienwirkstoffe werden als Hälfte der Therapie abgegeben. Bei Besuch 4 und 6 klinische und körperliche Untersuchung, EKG-Auswertung, Blut-, Urin- und Stuhlprobenentnahme für routinemäßige Labortests, Lipidomik, Metabolomik und Darmmikrobiota-Analyse, Magnetresonanztomographie und MR-Spektroskopie und Beginn der Volldosistherapie (d. h. zwei Cocktails direkt nach dem Frühstück und Abendessen) realisiert werden. Bei Visite 5 werden die Visiten 4 und 6 ohne Magnetresonanztomographie und MR-Spektroskopie wiederholt. Nach dem 7. Besuch beenden die Teilnehmer die Einnahme von Studienmitteln.

Ein Proband gilt als mit der Studie abgeschlossen, wenn er/sie alle Bewertungen beim Besuch am Ende der Behandlung (Besuch 7) abgeschlossen hat und bis 10 Wochen nach Beginn der Studienmedikamente nachuntersucht wurde.

Statistiken für den primären Ergebnisparameter werden je nach den Ergebnissen des Normalitätstests mit dem Mann-Whitney-U-Test oder dem t-Test getestet. Für die sekundären und dritten Ergebnisparameter wird eine einfache ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt.