Pyridostigmiini vakavassa SARS-CoV-2-infektiossa (PISCO)
Pyridostigmiini potilailla, joilla on SARS-CoV-2-infektion toissijainen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä
Arvioimme pieniannoksisen pyridostigmiinin lisähoitona parhaaseen lääketieteelliseen hoitoon potilailla, joilla on vakava akuutti hengitystieoireyhtymä Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio ja siihen liittyvä koronavirustauti 2019 (COVID-19), jotka tarvitsevat sairaalahoitoa. Hypoteesimme on, että plaseboon verrattuna pyridostigmiini vähentää yhdistelmätulosta vähintään 10 % [kuolema; mekaaninen ilmanvaihto; >2 pisteen nousu SOFA-pisteissä) päivään 28 mennessä. Arvioimme myös interleukiini (IL)-6:n kinetiikkaa 14 ensimmäisen sairaalapäivän aikana.
On arvioitu, että 25–33 % COVID-19:n vuoksi sairaalahoidossa olevista potilaista viedään tehohoitoyksiköille (ICU) vaikean hypoksemian vuoksi. Vakavaa sairautta sairastavien raportoitu kuolleisuus vaihtelee 38–49 prosentin välillä. Toistaiseksi ei ole tunnettua farmakologista terapeuttista (tai muuta) strategiaa, joka vähentäisi näiden potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. COVID-19:n kuolleisuus ei näytä välittyvän välttämättä infektion suorasta vaikutuksesta, vaan isännän suhteettomasta tulehdusvasteesta.
Pyridostigmiini on vanha lääke, joka estämällä asetyylikoliiniesteraasia, asetyylikoliinia (ACh) hajottavaa entsymaattista koneistoa, lisää ACh:n biologista hyötyosuutta. ACh puolestaan ligatoituu nikotiini-alfa7-reseptoreihin makrofageissa ja T-soluissa, mikä johtaa näiden immuunisolujen yliaktivoitumiseen. Kokeellisessa hiiren sepsiksessä tämä lääkeperhe on johtanut tulehduksen ja kuolleisuuden vähenemiseen. Ihmisillä on niukasti todisteita vakavista tulehdustiloista. Viimeaikaiset todisteet ryhmästämme ja muilta kuitenkin osoittavat, että pyridostigmiinilla on immunomoduloiva vaikutus HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä, mikä johtaa CD4+ T-solujen määrän nousuun, immuuniaktivaation vähenemiseen ja tulehdusvälittäjien vähenemiseen. Kaiken kaikkiaan tämä viittaa siihen, että ACh-esteraasi-inhibiittorit voivat toimia immunomodulaattoreina virusinfektioiden aikana, mikä saattaa vähentää kriittisesti sairailla COVID-19-potilailla havaittua tulehdussarjaa (ns. "sytokiinimyrsky").
Ehdotetulla annoksella (60 mg/d) vähäisten haittatapahtumien määrä on alle 5 %, eikä vakavia haittavaikutuksia ole raportoitu. Tästä näkökulmasta katsomme, että pyridostigmiini voi toimia immunomodulaattorina ja vähentää COVID-19-potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta turvallisen farmakologisen profiilin tuoman lisäarvon. Lisäksi vanhana lääkkeenä sen uudelleenkäyttö uuteen käyttöaiheeseen voi olla yksinkertaisempi ja tehokkaampi lähestymistapa kuin uuden lääkkeen kehittäminen alusta alkaen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus jaetaan kahteen vaiheeseen, joissa kussakin on eri arvioitavia muuttujia, kuten alla on kuvattu:
Ensimmäisen vaiheen (concept-of-concept) ensisijaisena tavoitteena on arvioida pyridostigmiinin vaikutusta seerumin interleukiini (IL)-6:n tasoon vakavan tulehduksen indikaattorina sekä sen kinetiikkaa päivinä. potilas on sairaalahoidossa.
Ensimmäisessä vaiheessa arvioimme tutkimuksen turvallisuutta ja toteutettavuutta edustavassa otoksessa ja selvitämme alustavasti toimenpiteen vaikutuksen suuruutta. Turvallisuus arvioidaan niiden haittavaikutusten perusteella, jotka on raportoitu pyridostigmiinin akuutissa myrkytyspotilaissa (vahingossa tai itsemurhayrityksessä):
- Vatsakipu/krampit
- Ripuli
- Oksentelu, pahoinvointi tai molemmat
- Liiallinen syljeneritys
- Virtsankarkailu
- Näytökset tai lihasheikkous
- Näön hämärtyminen
Toisessa vaiheessa (suoritetaan vain, jos ensimmäisen vaiheen tulokset oikeuttavat sen) ensisijainen arvioitava tulos on kuolleisuus, invasiivisen tai noninvasiivisen mekaanisen ventilaation tarve tai SOFA-asteikon nousu ≥2 pisteitä.
Seuraavat toissijaiset tulokset arvioitiin: muutokset SOFA-kokonaispisteissä tutkimukseen osallistumisen ja arvioinnin välillä 3, 7 ja 14 päivän kohdalla; sairaalassaolopäivien lukumäärä, sairaalahoitopäivät tehohoidossa ja tarve (ja tarvittaessa vaadittavien päivien lukumäärä) invasiivisen tai ei-invasiivisen koneellisen ventilaation osalta.
Mitattavia muuttujia ovat sukupuoli, ikä sairaalassa, COVID-19-diagnoosin päivämäärä, päivämäärä ja SOFA-mittaus, sairaalahoitopäivä, tehohoitoon siirtopäivä, koneellisen ventilaation aloituspäivä. , teho-osastolta poistumisen päivämäärä ja syy.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Tlalpan
-
Ciudad de México, Tlalpan, Meksiko, 14080
- Rekrytointi
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
-
Ottaa yhteyttä:
- Sergio I Valdés-Ferrer, MD, PhD
- Puhelinnumero: 4177 +52(55)5487-0900
- Sähköposti: sergio.valdesf@incmnsz.mx
-
Ottaa yhteyttä:
- Juan Sierra-Madero, MD
- Puhelinnumero: +52(55)5487-0900
- Sähköposti: jsmadero@yahoo.com
-
Alatutkija:
- José C Crispín, MD, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset potilaat (≥18-vuotiaat)
- Potilaan tai nimetyn laillisen edustajan allekirjoittama tietoinen suostumus
- Vahvistus laboratoriotesti SARS-CoV-2/COVID-19-infektion varalta
- Kuvantamistutkimuksilla varmistettu keuhkokuume
- Sovi laskimoveren keräämisestä protokollan mukaisesti
Sairaalahoidon tarve lisääntyneillä kuolleisuuskriteereillä julkaistujen havaintojen mukaan, mukaan lukien yksi tai useampi seuraavista vakavuuskriteereistä hoitavan lääkintäryhmän mukaan:
- a. Hengenahdistus
- b. Keuhkoihin infiltroituu > 50 % keuhkokentistä TT:llä
- c. Valtimohapen osapaineen (PaO2) suhde sisäänhengitetyn hapen osuuteen (FiO2) <300 mmHg
- d. Pulssioksimetria < 90 % ympäröivästä ilmasta tai 3 %:n lasku lähtötason oksimetriassa tai tarve lisätä lisähappea kroonisen hypoksian vuoksi sekä lisähapen tarve lääketieteellisen arvion mukaan
Ja yhden tai useamman seuraavan laboratoriotutkimuksen muuttaminen sairaalaan saapumisen yhteydessä:
- i. D-dimeeri > 1 ug/ml
- ii. Ferritiinitaso > 300 ng/ml
- iii. C-reaktiivinen proteiini (CRP) > 3 mg/l
- iv. Laktaattidehydrogenaasi (LDH) >245 U/L
- v. Lymfopenia <800 solua/ul
- vi. Kreatiinikinaasi (CK) taso >800 IU/l
Poissulkemiskriteerit:
- Pyridostigmiini allergia
- Jos nainen, raskaus tai imetys
Täytä seuraavat kriittisen sairauden kriteerit ennen kuin allekirjoitat tietoisen suostumuksen ja otat ensimmäisen annoksen tutkimuslääkettä:
- . Mekaanisen ilmanvaihdon tarve
- . Pääsy teho-osastolle mistä tahansa syystä
- . Täytä sepsiksen tai septisen shokin kriteerit
- Samanaikaiset autoimmuunisairaudet
- Tunnettu immuunipuutos (mukaan lukien HIV-infektio)
- Mekaanisen ventilaation tarve ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen ottamista
- Kyvyttömyys antaa suun kautta/enteraalisesti
- Immunosuppressanttien tai immunomodulaattorien käyttö edellisten 28 päivän aikana, mukaan lukien kemoterapiat ja steroidit, ellei hoitohenkilöstö suosittele sitä osana SARS-CoV-2-infektion terapeuttista lähestymistapaa
- Osallistuminen kliinisiin interventiotutkimuksiin edellisten 28 päivän aikana (osallistuminen havainnointitutkimuksiin tai sellaisiin, joissa ei ole terapeuttista interventiota, on kuitenkin sallittu)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Pyridostigmiini
Pyridostigmiinibromiditabletti (60 mg P.O.
kerran päivässä 14 päivän ajan)
|
Yksi 60 mg tabletti P.O.
kerran päivässä 14 päivän ajan
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Lumetabletti (60 mg P.O.
kerran päivässä 14 päivän ajan)
|
Yksi tabletti P.O.
kerran päivässä 14 päivän ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kriittinen tila tai kuolema
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Yhdistelmä kuolemasta, koneellisen ilmanvaihdon tarpeesta tai 2 tai useamman pisteen noususta SOFA-pisteissä
|
28 päivää
|
|
IL-6
Aikaikkuna: 14 päivää sairaalassa, sairaalasta kotiutus tai kuolema
|
Kiertävän IL-6:n kinetiikka
|
14 päivää sairaalassa, sairaalasta kotiutus tai kuolema
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Sergio I Valdés-Ferrer, MD, PhD, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Apr 7;323(13):1239-1242. doi: 10.1001/jama.2020.2648. No abstract available.
- Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. Epub 2020 Feb 28.
- Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):475-481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5. Epub 2020 Feb 24. Erratum In: Lancet Respir Med. 2020 Apr;8(4):e26.
- Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR, Wang H, Abumrad N, Eaton JW, Tracey KJ. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000 May 25;405(6785):458-62. doi: 10.1038/35013070.
- Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, Mehta AD, Levine YA, Faltys M, Zitnik R, Tracey KJ, Tak PP. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jul 19;113(29):8284-9. doi: 10.1073/pnas.1605635113. Epub 2016 Jul 5.
- Chavan SS, Tracey KJ. Essential Neuroscience in Immunology. J Immunol. 2017 May 1;198(9):3389-3397. doi: 10.4049/jimmunol.1601613.
- Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Dancho ME, Ochani M, Katz D, Cheng KF, Olofsson PS, Chavan SS, Al-Abed Y, Tracey KJ, Pavlov VA. Xanomeline suppresses excessive pro-inflammatory cytokine responses through neural signal-mediated pathways and improves survival in lethal inflammation. Brain Behav Immun. 2015 Feb;44:19-27. doi: 10.1016/j.bbi.2014.07.010. Epub 2014 Jul 23.
- Valdes-Ferrer SI, Crispin JC, Belaunzaran PF, Cantu-Brito CG, Sierra-Madero J, Alcocer-Varela J. Acetylcholine-esterase inhibitor pyridostigmine decreases T cell overactivation in patients infected by HIV. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Aug;25(8):749-55. doi: 10.1089/aid.2008.0257.
- Robinson-Papp J, Nmashie A, Pedowitz E, George MC, Sharma S, Murray J, Benn EKT, Lawrence SA, Machac J, Heiba S, Kim-Schulze S, Navis A, Roland BC, Morgello S. The effect of pyridostigmine on small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and plasma inflammatory biomarkers in HIV-associated autonomic neuropathies. J Neurovirol. 2019 Aug;25(4):551-559. doi: 10.1007/s13365-019-00756-9. Epub 2019 May 16.
- Fragoso-Saavedra S, Iruegas-Nunez DA, Quintero-Villegas A, Garcia-Gonzalez HB, Nunez I, Carbajal-Morelos SL, Audelo-Cruz BM, Arias-Martinez S, Caro-Vega Y, Calva JJ, Luqueno-Martinez V, Gonzalez-Duarte A, Crabtree-Ramirez B, Crispin JC, Sierra-Madero J, Belaunzaran-Zamudio PF, Valdes-Ferrer SI. A parallel-group, multicenter randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2/3, clinical trial to test the efficacy of pyridostigmine bromide at low doses to reduce mortality or invasive mechanical ventilation in adults with severe SARS-CoV-2 infection: the Pyridostigmine In Severe COvid-19 (PISCO) trial protocol. BMC Infect Dis. 2020 Oct 16;20(1):765. doi: 10.1186/s12879-020-05485-7.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Koronavirusinfektiot
- Coronaviridae-infektiot
- Nidovirales-infektiot
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkokuume, virus
- Keuhkokuume
- Keuhkosairaudet
- COVID-19
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Kolinergiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Antikonvulsantit
- Koliiniesteraasin estäjät
- Bromidit
- Pyridostigmiinibromidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- Inf-3323
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .