Pyridostigmin ved alvorlig SARS-CoV-2-infektion (PISCO)

Vi vil evaluere lavdosis pyridostigmin som tillægsbehandling til den bedste medicinske behandling hos patienter med alvorligt akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion og dens relaterede Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), som kræver hospitalsindlæggelse. Vores hypotese er, at i sammenligning med placebo vil pyridostigmin reducere et sammensat resultat med mindst 10 % [død; mekanisk ventilation; >2 point-stigning i SOFA-score) på dag 28. Vi vil også evaluere interleukin (IL)-6 kinetikken i løbet af de første 14 dage af hospitalsophold.

Det anslås, at 25-33 % af patienter, der er indlagt for COVID-19, er indlagt på intensivafdelinger (ICU) for svær hypoxæmi. Den rapporterede dødelighed hos personer med alvorlig sygdom varierer mellem 38 % og 49 %. Indtil videre er der ingen farmakologisk terapeutisk (eller anden) strategi kendt for at reducere morbiditet og dødelighed hos disse patienter. Dødeligheden i COVID-19 ser ud til at være medieret ikke nødvendigvis af den direkte effekt af infektionen, men af ​​værtens uforholdsmæssige inflammatoriske respons.

Pyridostigmin er et gammelt lægemiddel, der ved at hæmme acetylcholin-esterase, det enzymatiske maskineri, der nedbryder acetylcholin (ACh), resulterer i øget ACh-biotilgængelighed. ACh ligerer til gengæld til nikotin-alpha7-receptorer i makrofager og T-celler, hvilket resulterer i reduceret overaktivering af disse immunceller. I eksperimentel murin sepsis har denne familie af lægemidler resulteret i reduceret inflammation og dødelighed. Menneskelige beviser er knappe for alvorlige inflammatoriske tilstande. Nylige beviser fra vores gruppe og andre tyder dog på, at pyridostigmin har en immunmodulerende effekt hos mennesker, der lever med HIV, hvilket resulterer i forhøjede CD4+ T-celletal, nedsat immunaktivering og reduktion af inflammatoriske mediatorer. Alt i alt tyder dette på, at ACh-esterasehæmmere kan fungere som immunmodulatorer under virusinfektioner, hvilket potentielt reducerer den inflammatoriske kaskade (den såkaldte "cytokinstorm") observeret hos kritisk syge COVID-19-patienter.

Ved den foreslåede dosis (60 mg/d) er frekvensen af ​​mindre uønskede hændelser mindre end 5 % uden rapporterede alvorlige bivirkninger. Ud fra det perspektiv vurderer vi, at pyridostigmin kan fungere som en immunmodulator og reducere sygelighed og dødelighed hos COVID-19-ramte patienter, med merværdien af ​​en sikker farmakologisk profil. Desuden, som et gammelt lægemiddel, kan det være en enklere og mere effektiv tilgang at genanvende det til en ny indikation end at udvikle et nyt fra bunden.