Pyridostigmin ved alvorlig SARS-CoV-2-infeksjon (PISCO)

Vi vil evaluere lavdose pyridostigmin som tilleggsbehandling til best medisinsk behandling hos pasienter med alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infeksjon og dens relaterte koronavirussykdom 2019 (COVID-19) som trenger sykehusinnleggelse. Vår hypotese er at, sammenlignet med placebo, vil pyridostigmin redusere et sammensatt utfall med minst 10 % [død; mekanisk ventilasjon; >2 poeng økning i SOFA-poengsummen) innen dag 28. Vi vil også evaluere interleukin (IL)-6 kinetikk i løpet av de første 14 dagene av sykehusoppholdet.

Det er anslått at 25-33 % av pasientene som er innlagt på sykehus for COVID-19, legges inn på intensivavdelinger (ICU) for alvorlig hypoksemi. Den rapporterte dødeligheten hos de med alvorlig sykdom varierer mellom 38 % og 49 %. Så langt er det ingen farmakologisk terapeutisk (eller annen) strategi kjent for å redusere sykelighet og dødelighet hos disse pasientene. Dødeligheten i COVID-19 ser ut til å være mediert ikke nødvendigvis av den direkte effekten av infeksjonen, men av den uforholdsmessige inflammatoriske responsen til verten.

Pyridostigmin er et gammelt medikament som, ved å hemme acetylkolin-esterase, det enzymatiske maskineriet som bryter ned acetylkolin (ACh), resulterer i økt ACh-biotilgjengelighet. ACh på sin side ligerer til nikotin-alfa7-reseptorer i makrofager og T-celler, noe som resulterer i redusert overaktivering av disse immuncellene. Ved eksperimentell murin sepsis har denne familien av medikamenter resultert i redusert betennelse og dødelighet. Menneskelige bevis er knappe for alvorlige inflammatoriske tilstander. Nyere bevis fra vår gruppe og andre indikerer imidlertid at pyridostigmin har en immunmodulerende effekt hos mennesker som lever med HIV, noe som resulterer i økning av CD4+ T-celletall, redusert immunaktivering og reduksjon i inflammatoriske mediatorer. Til sammen antyder dette at ACh-esterasehemmere kan fungere som immunmodulatorer under virusinfeksjoner, og potensielt redusere den inflammatoriske kaskaden (den såkalte "cytokinstormen") observert hos kritisk syke COVID-19-pasienter.

Ved den foreslåtte dosen (60 mg/d) er frekvensen av mindre uønskede hendelser mindre enn 5 % uten rapporterte alvorlige bivirkninger. Fra det perspektivet anser vi at pyridostigmin kan fungere som en immunmodulator og redusere sykelighet og dødelighet hos COVID-19-rammede pasienter, med merverdien av en sikker farmakologisk profil. Dessuten, som et gammelt medikament, kan det være en enklere og mer effektiv tilnærming å bruke det om til en ny indikasjon enn å utvikle et nytt fra grunnen av.