Piridostigmina na infecção grave por SARS-CoV-2 (PISCO)

Avaliaremos a piridostigmina em baixa dose como terapia complementar ao melhor atendimento médico em pacientes com infecção por Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e sua doença relacionada ao Coronavírus 2019 (COVID-19) que requerem hospitalização. Nossa hipótese é que, em comparação com o placebo, a piridostigmina reduzirá em pelo menos 10% um desfecho composto [morte; ventilação mecânica; >2 pontos de aumento na pontuação SOFA) no dia 28. Também avaliaremos a cinética da interleucina (IL)-6 durante os primeiros 14 dias de internação.

Estima-se que 25-33% dos pacientes hospitalizados por COVID-19 sejam internados em unidades de terapia intensiva (UTI) por hipoxemia grave. A mortalidade relatada naqueles com doença grave varia entre 38% e 49%. Até o momento, não há nenhuma estratégia terapêutica farmacológica (ou então) conhecida para reduzir a morbidade e mortalidade nesses pacientes. A mortalidade na COVID-19 parece ser mediada não necessariamente pelo efeito direto da infecção, mas pela resposta inflamatória desproporcional do hospedeiro.

A piridostigmina é uma droga antiga que, ao inibir a acetilcolina-esterase, a maquinaria enzimática que degrada a acetilcolina (ACh), resulta em aumento da biodisponibilidade da ACh. A ACh, por sua vez, liga-se aos receptores nicotínicos-alfa7 em macrófagos e células T, resultando em redução da superativação dessas células imunes. Na sepse murina experimental, esta família de drogas resultou em inflamação e mortalidade reduzidas. Evidência humana é escassa para condições inflamatórias graves. No entanto, evidências recentes do nosso grupo e de outros indicam que a piridostigmina tem um efeito imunomodulador em pessoas vivendo com HIV, resultando em elevação da contagem de células T CD4+, diminuição da ativação imune e redução dos mediadores inflamatórios. No total, isso sugere que os inibidores de ACh-esterase podem atuar como imunomoduladores durante infecções virais, reduzindo potencialmente a cascata inflamatória (a chamada "tempestade de citocinas") observada em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos.

Na dose proposta (60mg/d), a taxa de eventos adversos menores é inferior a 5%, sem relatos de efeitos adversos graves. Nessa perspectiva, consideramos que a piridostigmina pode funcionar como um imunomodulador e reduzir a morbimortalidade em pacientes com COVID-19, com o valor agregado de um perfil farmacológico seguro. Além disso, como um medicamento antigo, reutilizá-lo para uma nova indicação pode ser uma abordagem mais simples e eficiente do que desenvolver um novo desde o início.