Piridostigmina nell'infezione grave da SARS-CoV-2 (PISCO)

Valuteremo la piridostigmina a basso dosaggio come terapia aggiuntiva alla migliore assistenza medica nei pazienti con infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e la relativa malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) che richiedono il ricovero in ospedale. La nostra ipotesi è che, rispetto al placebo, la piridostigmina ridurrà almeno del 10% un risultato composito [morte; ventilazione meccanica; >2 punti di aumento nel punteggio SOFA) entro il giorno 28. Valuteremo anche la cinetica dell'interleuchina (IL)-6 durante i primi 14 giorni di degenza ospedaliera.

Si stima che il 25-33% dei pazienti ricoverati per COVID-19 sia ricoverato in unità di terapia intensiva (ICU) per grave ipossiemia. La mortalità riportata in quelli con malattia grave varia tra il 38% e il 49%. Finora, non è nota alcuna strategia farmacologica terapeutica (o altro) per ridurre la morbilità e la mortalità in questi pazienti. La mortalità in COVID-19 sembra essere mediata non necessariamente dall'effetto diretto dell'infezione, ma dalla risposta infiammatoria sproporzionata dell'ospite.

La piridostigmina è un vecchio farmaco che, inibendo l'acetilcolina-esterasi, il meccanismo enzimatico che degrada l'acetilcolina (ACh), determina un aumento della biodisponibilità dell'ACh. L'ACh, a sua volta, si lega ai recettori nicotinici-alfa7 nei macrofagi e nei linfociti T, determinando una ridotta iperattivazione di queste cellule immunitarie. Nella sepsi murina sperimentale, questa famiglia di farmaci ha portato a una riduzione dell'infiammazione e della mortalità. L'evidenza umana è scarsa per gravi condizioni infiammatorie. Tuttavia, prove recenti del nostro gruppo e di altri indicano che la piridostigmina ha un effetto immunomodulatore nelle persone che vivono con l'HIV, con conseguente aumento della conta delle cellule T CD4+, diminuzione dell'attivazione immunitaria e riduzione dei mediatori dell'infiammazione. Complessivamente, questo suggerisce che gli inibitori dell'esterasi dell'ACh possono agire come immunomodulatori durante le infezioni virali, riducendo potenzialmente la cascata infiammatoria (la cosiddetta "tempesta di citochine") osservata nei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche.

Alla dose proposta (60 mg/giorno), il tasso di eventi avversi minori è inferiore al 5% senza effetti avversi gravi segnalati. Da tale prospettiva, riteniamo che la piridostigmina possa funzionare come immunomodulatore e ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti affetti da COVID-19, con il valore aggiunto di un profilo farmacologico sicuro. Inoltre, trattandosi di un vecchio farmaco, riutilizzarlo per una nuova indicazione può essere un approccio più semplice ed efficiente rispetto allo sviluppo di un nuovo farmaco da zero.