Pyridostigmine bij ernstige SARS-CoV-2-infectie (PISCO)

We zullen een lage dosis pyridostigmine evalueren als aanvullende therapie voor de beste medische zorg bij patiënten met Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infectie en de gerelateerde Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) die ziekenhuisopname nodig hebben. Onze hypothese is dat, in vergelijking met de placebo, pyridostigmine een samengestelde uitkomst met ten minste 10% zal verminderen [overlijden; mechanische ventilatie; >2 punten verhoging van de SOFA-score) op dag 28. We zullen ook de kinetiek van interleukine (IL)-6 evalueren tijdens de eerste 14 dagen van het ziekenhuisverblijf.

Geschat wordt dat 25-33% van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID-19 op de intensive care (ICU) worden opgenomen wegens ernstige hypoxemie. De gerapporteerde mortaliteit bij mensen met een ernstige ziekte varieert van 38% tot 49%. Tot nu toe is er geen farmacologische therapeutische (of anders) strategie bekend om de morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten te verminderen. Sterfte bij COVID-19 lijkt niet noodzakelijkerwijs te worden gemedieerd door het directe effect van de infectie, maar door de onevenredige ontstekingsreactie van de gastheer.

Pyridostigmine is een oud medicijn dat, door acetylcholine-esterase te remmen, de enzymatische machinerie die acetylcholine (ACh) afbreekt, resulteert in een verhoogde biologische beschikbaarheid van ACh. ACh ligeert op zijn beurt aan nicotine-alfa7-receptoren in macrofagen en T-cellen, wat resulteert in verminderde overactivering van deze immuuncellen. Bij experimentele murine sepsis heeft deze familie van geneesmiddelen geresulteerd in verminderde ontsteking en mortaliteit. Menselijk bewijs is schaars voor ernstige inflammatoire aandoeningen. Recent bewijs van onze groep en anderen geeft echter aan dat pyridostigmine een immunomodulerend effect heeft bij mensen die leven met hiv, resulterend in een verhoging van het aantal CD4+ T-cellen, verminderde immuunactivatie en vermindering van ontstekingsmediatoren. Al met al suggereert dit dat ACh-esteraseremmers kunnen werken als immunomodulatoren tijdens virale infecties, waardoor mogelijk de inflammatoire cascade (de zogenaamde "cytokinestorm") die wordt waargenomen bij ernstig zieke COVID-19-patiënten wordt verminderd.

Bij de voorgestelde dosis (60 mg/d) is het aantal kleine bijwerkingen minder dan 5% zonder ernstige bijwerkingen. Vanuit dat perspectief zijn we van mening dat pyridostigmine kan functioneren als een immunomodulator en de morbiditeit en mortaliteit kan verminderen bij door COVID-19 getroffen patiënten, met de toegevoegde waarde van een veilig farmacologisch profiel. Bovendien kan het, omdat het een oud geneesmiddel is, een nieuwe bestemming krijgen voor een nieuwe indicatie wellicht een eenvoudigere, efficiëntere benadering zijn dan het vanaf de grond af ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel.