Pyridostigmin vid allvarlig SARS-CoV-2-infektion (PISCO)

Vi kommer att utvärdera lågdos pyridostigmin som tilläggsterapi för bästa medicinska vård hos patienter med allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion och dess relaterade Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) som behöver sjukhusvård. Vår hypotes är att, i jämförelse med placebo, kommer pyridostigmin att minska ett sammansatt resultat med minst 10 % [död; mekanisk ventilation; >2 poängökning i SOFA-poängen) dag 28. Vi kommer också att utvärdera interleukin (IL)-6 kinetiken under de första 14 dagarna av sjukhusvistelsen.

Det uppskattas att 25-33 % av patienterna som är inlagda på sjukhus för covid-19 läggs in på intensivvårdsavdelningar (ICU) för svår hypoxemi. Den rapporterade dödligheten hos personer med svår sjukdom varierar mellan 38 % och 49 %. Än så länge finns det ingen farmakologisk terapeutisk (eller annan) strategi känd för att minska sjuklighet och dödlighet hos dessa patienter. Dödligheten i covid-19 tycks förmedlas inte nödvändigtvis av den direkta effekten av infektionen, utan av värdens oproportionerliga inflammatoriska respons.

Pyridostigmin är ett gammalt läkemedel som, genom att hämma acetylkolin-esteras, det enzymatiska maskineriet som bryter ned acetylkolin (ACh), resulterar i ökad ACh-biotillgänglighet. ACh i sin tur ligerar till nikotin-alfa7-receptorer i makrofager och T-celler, vilket resulterar i minskad överaktivering av dessa immunceller. Vid experimentell murin sepsis har denna familj av läkemedel resulterat i minskad inflammation och dödlighet. Mänskliga bevis är knappa för allvarliga inflammatoriska tillstånd. Nya bevis från vår grupp och andra indikerar dock att pyridostigmin har en immunmodulerande effekt hos personer som lever med HIV, vilket resulterar i höjning av antalet CD4+ T-celler, minskad immunaktivering och minskning av inflammatoriska mediatorer. Sammantaget tyder detta på att ACh-esterashämmare kan fungera som immunmodulatorer under virusinfektioner, vilket potentiellt kan minska den inflammatoriska kaskaden (den så kallade "cytokinstormen") som observeras hos kritiskt sjuka COVID-19-patienter.

Vid den föreslagna dosen (60 mg/d) är frekvensen av mindre biverkningar mindre än 5 % utan rapporterade allvarliga biverkningar. Ur det perspektivet anser vi att pyridostigmin kan fungera som en immunmodulator och minska sjuklighet och dödlighet hos patienter som drabbats av covid-19, med mervärdet av en säker farmakologisk profil. Dessutom, som ett gammalt läkemedel, kan det vara en enklare och effektivare att använda den för en ny indikation än att utveckla en ny från grunden.