Pyridostigmine dans les infections graves au SRAS-CoV-2 (PISCO)

Nous évaluerons la pyridostigmine à faible dose comme thérapie complémentaire aux meilleurs soins médicaux chez les patients atteints d'une infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et sa maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) associée qui nécessitent une hospitalisation. Notre hypothèse est que, par rapport au placebo, la pyridostigmine réduira d'au moins 10 % un résultat composite [décès ; ventilation mécanique; > 2 points d'augmentation du score SOFA) au jour 28. Nous évaluerons également la cinétique de l'interleukine (IL)-6 au cours des 14 premiers jours d'hospitalisation.

On estime que 25 à 33 % des patients hospitalisés pour la COVID-19 sont admis en unité de soins intensifs (USI) pour hypoxémie sévère. La mortalité signalée chez les personnes atteintes d'une maladie grave varie entre 38 % et 49 %. Jusqu'à présent, il n'existe aucune stratégie thérapeutique pharmacologique (ou autre) connue pour réduire la morbi-mortalité chez ces patients. La mortalité dans COVID-19 semble être médiée non pas nécessairement par l'effet direct de l'infection, mais par la réponse inflammatoire disproportionnée de l'hôte.

La pyridostigmine est un ancien médicament qui, en inhibant l'acétylcholine-estérase, la machinerie enzymatique qui dégrade l'acétylcholine (ACh), entraîne une augmentation de la biodisponibilité de l'ACh. L'ACh, à son tour, se lie aux récepteurs nicotiniques-alpha7 dans les macrophages et les cellules T, ce qui réduit la suractivation de ces cellules immunitaires. Dans la septicémie murine expérimentale, cette famille de médicaments a entraîné une réduction de l'inflammation et de la mortalité. Les preuves humaines sont rares pour les affections inflammatoires graves. Cependant, des preuves récentes de notre groupe et d'autres indiquent que la pyridostigmine a un effet immunomodulateur chez les personnes vivant avec le VIH, entraînant une élévation du nombre de lymphocytes T CD4+, une diminution de l'activation immunitaire et une réduction des médiateurs inflammatoires. Au total, cela suggère que les inhibiteurs de l'ACh-estérase peuvent agir comme immunomodulateurs lors d'infections virales, réduisant potentiellement la cascade inflammatoire (la soi-disant «tempête de cytokines») observée chez les patients COVID-19 gravement malades.

A la dose proposée (60mg/j), le taux d'effets indésirables mineurs est inférieur à 5% sans effet indésirable grave rapporté. De ce point de vue, nous considérons que la pyridostigmine peut fonctionner comme un immuno-modulateur et réduire la morbidité et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19, avec la valeur ajoutée d'un profil pharmacologique sûr. De plus, en tant qu'ancien médicament, le réutiliser pour une nouvelle indication peut être une approche plus simple et plus efficace que d'en développer un nouveau à partir de zéro.