Pyridostigmin bei schwerer SARS-CoV-2-Infektion (PISCO)

Wir werden niedrig dosiertes Pyridostigmin als Zusatztherapie zur besten medizinischen Versorgung bei Patienten mit einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und der damit verbundenen Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) evaluieren, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen. Unsere Hypothese ist, dass Pyridostigmin im Vergleich zum Placebo ein zusammengesetztes Ergebnis [Tod; mechanische Lüftung; >2-Punkte-Anstieg im SOFA-Score) bis zum 28. Tag. Wir werden auch die Kinetik von Interleukin (IL)-6 während der ersten 14 Tage des Krankenhausaufenthalts untersuchen.

Es wird geschätzt, dass 25-33 % der Patienten, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wegen schwerer Hypoxämie auf Intensivstationen (ICU) eingeliefert werden. Die gemeldete Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Erkrankung liegt zwischen 38 % und 49 %. Bisher ist keine pharmakologische therapeutische (oder sonstige) Strategie bekannt, um die Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten zu reduzieren. Die Mortalität bei COVID-19 scheint nicht unbedingt durch die direkte Wirkung der Infektion, sondern durch die unverhältnismäßige Entzündungsreaktion des Wirts vermittelt zu werden.

Pyridostigmin ist ein altes Medikament, das durch Hemmung der Acetylcholin-Esterase, der enzymatischen Maschinerie, die Acetylcholin (ACh) abbaut, zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von ACh führt. ACh wiederum ligiert an Nikotin-Alpha7-Rezeptoren in Makrophagen und T-Zellen, was zu einer verringerten Überaktivierung dieser Immunzellen führt. Bei experimenteller Maussepsis hat diese Arzneimittelfamilie zu einer Verringerung von Entzündung und Sterblichkeit geführt. Menschliche Beweise für schwere entzündliche Erkrankungen sind rar. Jüngste Erkenntnisse aus unserer Gruppe und anderen weisen jedoch darauf hin, dass Pyridostigmin bei Menschen mit HIV eine immunmodulatorische Wirkung hat, was zu einer Erhöhung der CD4+-T-Zellzahlen, einer verringerten Immunaktivierung und einer Verringerung der Entzündungsmediatoren führt. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass ACh-Esterase-Inhibitoren bei Virusinfektionen als Immunmodulatoren wirken und möglicherweise die bei schwerkranken COVID-19-Patienten beobachtete Entzündungskaskade (den sogenannten „Zytokinsturm“) reduzieren können.

Bei der vorgeschlagenen Dosis (60 mg/Tag) beträgt die Rate geringfügiger Nebenwirkungen weniger als 5 %, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet wurden. Aus dieser Perspektive sind wir der Ansicht, dass Pyridostigmin als Immunmodulator fungieren und Morbidität und Mortalität bei COVID-19-betroffenen Patienten reduzieren kann, mit dem Mehrwert eines sicheren pharmakologischen Profils. Da es sich um ein altes Medikament handelt, kann es außerdem einfacher und effizienter sein, es für eine neue Indikation umzufunktionieren, als ein neues Medikament von Grund auf neu zu entwickeln.