Пиридостигмин при тяжелой инфекции SARS-CoV-2 (PISCO)

Мы будем оценивать низкие дозы пиридостигмина в качестве дополнительной терапии к наилучшему медицинскому обслуживанию у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) и связанным с ним коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19), которым требуется госпитализация. Наша гипотеза состоит в том, что по сравнению с плацебо пиридостигмин будет снижать по крайней мере на 10% комбинированный исход [смерть; механическая вентиляция; >2 балла — увеличение балла по шкале SOFA) к 28 дню. Мы также оценим кинетику интерлейкина (ИЛ)-6 в течение первых 14 дней пребывания в больнице.

По оценкам, 25-33% пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, попадают в отделения интенсивной терапии (ОИТ) по поводу тяжелой гипоксемии. Зарегистрированная смертность у пациентов с тяжелым заболеванием колеблется от 38% до 49%. До сих пор не существует фармакологической терапевтической (или какой-либо иной) стратегии, снижающей заболеваемость и смертность у этих пациентов. Смертность при COVID-19, по-видимому, опосредована не обязательно прямым воздействием инфекции, а непропорциональной воспалительной реакцией хозяина.

Пиридостигмин является старым препаратом, который, ингибируя ацетилхолинэстеразу, ферментативный механизм, расщепляющий ацетилхолин (АХ), приводит к увеличению биодоступности АХ. АХ, в свою очередь, связывается с никотиновыми альфа7-рецепторами в макрофагах и Т-клетках, что приводит к снижению сверхактивации этих иммунных клеток. При экспериментальном мышином сепсисе это семейство препаратов привело к уменьшению воспаления и смертности. Человеческие данные о тяжелых воспалительных состояниях недостаточны. Однако недавние данные, полученные нашей и другими группами, указывают на то, что пиридостигмин оказывает иммуномодулирующее действие на людей, живущих с ВИЧ, что приводит к повышению числа CD4+ Т-клеток, снижению иммунной активации и уменьшению медиаторов воспаления. В целом это свидетельствует о том, что ингибиторы АХ-эстеразы могут действовать как иммуномодуляторы при вирусных инфекциях, потенциально снижая воспалительный каскад (так называемый «цитокиновый шторм»), наблюдаемый у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии.

При предлагаемой дозе (60 мг/сут) частота незначительных нежелательных явлений составляет менее 5%, при этом серьезных побочных эффектов не сообщалось. С этой точки зрения мы считаем, что пиридостигмин может действовать как иммуномодулятор и снижать заболеваемость и смертность у пациентов с COVID-19 с дополнительным преимуществом безопасного фармакологического профиля. Более того, перепрофилирование старого препарата для нового показания может быть более простым и эффективным подходом, чем разработка нового препарата с нуля.