Pirydostygmina w ciężkiej infekcji SARS-CoV-2 (PISCO)

Ocenimy pirydostygminę w małej dawce jako terapię dodatkową w ramach najlepszej opieki medycznej u pacjentów z zakażeniem koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej i powiązaną z nią chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19), którzy wymagają hospitalizacji. Nasza hipoteza jest taka, że ​​w porównaniu z placebo, pirydostygmina zmniejszy o co najmniej 10% złożony wynik [śmierć; mechaniczna wentylacja; wzrost wyniku SOFA o >2 punkty) do dnia 28. Ocenimy również kinetykę interleukiny (IL)-6 w ciągu pierwszych 14 dni pobytu w szpitalu.

Szacuje się, że 25-33% pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 trafia na oddziały intensywnej terapii (OIOM) z powodu ciężkiej hipoksemii. Zgłaszana śmiertelność u osób z ciężką chorobą wynosi od 38% do 49%. Jak dotąd nie ma znanej strategii farmakologiczno-terapeutycznej (lub innej), która mogłaby zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność u tych pacjentów. Wydaje się, że śmiertelność w COVID-19 zależy niekoniecznie od bezpośredniego efektu infekcji, ale od nieproporcjonalnej odpowiedzi zapalnej gospodarza.

Pirydostygmina jest starym lekiem, który poprzez hamowanie esterazy acetylocholiny, mechanizmu enzymatycznego rozkładającego acetylocholinę (ACh), powoduje zwiększoną biodostępność ACh. ACh z kolei łączy się z receptorami nikotynowymi alfa7 w makrofagach i komórkach T, co powoduje zmniejszenie nadmiernej aktywacji tych komórek odpornościowych. W eksperymentalnej posocznicy mysiej ta rodzina leków spowodowała zmniejszenie stanu zapalnego i śmiertelności. Dowody na ludzi są rzadkie w przypadku ciężkich stanów zapalnych. Jednak ostatnie dowody z naszej grupy i innych wskazują, że pirydostygmina ma działanie immunomodulujące u osób żyjących z HIV, co powoduje podwyższenie liczby limfocytów T CD4 +, zmniejszenie aktywacji immunologicznej i zmniejszenie mediatorów stanu zapalnego. W sumie sugeruje to, że inhibitory ACh-esterazy mogą działać jako immunomodulatory podczas infekcji wirusowych, potencjalnie zmniejszając kaskadę zapalną (tzw. „burzę cytokinową”) obserwowaną u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19.

Przy proponowanej dawce (60 mg/d) odsetek drobnych zdarzeń niepożądanych wynosi mniej niż 5% bez zgłaszanych poważnych działań niepożądanych. Z tej perspektywy uważamy, że pirydostygmina może działać jako immunomodulator i zmniejszać zachorowalność i śmiertelność u pacjentów dotkniętych COVID-19, z wartością dodaną w postaci bezpiecznego profilu farmakologicznego. Co więcej, jako że jest to stary lek, zmiana jego przeznaczenia na nowe wskazanie może być prostszym i skuteczniejszym podejściem niż opracowywanie nowego leku od podstaw.