Piridostigmina en la infección grave por SARS-CoV-2 (PISCO)

Evaluaremos la piridostigmina en dosis bajas como terapia complementaria a la mejor atención médica en pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y su enfermedad por coronavirus 2019 relacionada (COVID-19) que requieren hospitalización. Nuestra hipótesis es que, en comparación con el placebo, la piridostigmina reducirá en al menos un 10 % un resultado compuesto [muerte; Ventilacion mecanica; >2 puntos de aumento en la puntuación SOFA) para el día 28. También evaluaremos la cinética de la interleucina (IL)-6 durante los primeros 14 días de estancia hospitalaria.

Se estima que el 25-33% de los pacientes hospitalizados por COVID-19 ingresan en unidades de cuidados intensivos (UCI) por hipoxemia severa. La mortalidad informada en aquellos con enfermedad grave oscila entre el 38 % y el 49 %. Hasta el momento, no se conoce ninguna estrategia terapéutica (o no) farmacológica que reduzca la morbimortalidad en estos pacientes. La mortalidad en COVID-19 parece estar mediada no necesariamente por el efecto directo de la infección, sino por la respuesta inflamatoria desproporcionada del huésped.

La piridostigmina es un fármaco antiguo que, al inhibir la acetilcolina-esterasa, la maquinaria enzimática que degrada la acetilcolina (ACh), aumenta la biodisponibilidad de la ACh. La ACh, a su vez, se liga a los receptores nicotínicos-alfa7 en los macrófagos y las células T, lo que reduce la sobreactivación de estas células inmunitarias. En la sepsis murina experimental, esta familia de fármacos ha resultado en una reducción de la inflamación y la mortalidad. La evidencia humana es escasa para condiciones inflamatorias severas. Sin embargo, la evidencia reciente de nuestro grupo y de otros indica que la piridostigmina tiene un efecto inmunomodulador en las personas que viven con el VIH, lo que da como resultado una elevación de los recuentos de células T CD4+, una disminución de la activación inmunitaria y una reducción de los mediadores inflamatorios. En conjunto, esto sugiere que los inhibidores de la esterasa ACh pueden actuar como inmunomoduladores durante las infecciones virales, reduciendo potencialmente la cascada inflamatoria (la llamada "tormenta de citoquinas") observada en pacientes con COVID-19 en estado crítico.

A la dosis propuesta (60 mg/día), la tasa de eventos adversos menores es inferior al 5 % y no se informaron efectos adversos graves. Desde esa perspectiva, consideramos que la piridostigmina puede funcionar como inmunomodulador y reducir la morbimortalidad en pacientes afectados por COVID-19, con el valor añadido de un perfil farmacológico seguro. Además, como un fármaco antiguo, reutilizarlo para una nueva indicación puede ser un enfoque más simple y eficiente que desarrollar uno nuevo desde cero.