Telmisartaani COVID-19-potilaiden hoitoon

Vuoden 2019 lopulla Kiinan Wuhanin maakunnassa ilmaantui uusi koronavirus, joka aiheutti samanlaisia ​​keuhkokomplikaatioita kuin SARS-koronavirus (SARS-CoV) vuosien 2002–2003 epidemiassa. Tämä uusi tauti sai nimekseen COVID-19 ja sen aiheuttajavirus SARS-CoV-2 (Chen, Liu ja Guo, 2020; Li et al., 2020).

Koska rokotteet COVID-19:ää vastaan ​​ovat edelleen kehitteillä ja tehokasta hoitoa tätä uutta koronavirusta vastaan ​​puuttuu, erilaisia ​​farmakologisia aineita testataan kliinisissä kokeissa, joita ovat suunnitelleet laitokset, kuten WHO tai tieteelliset tahot eri maissa (C.-C. Lu, Chen ja Chang, 2020).

Ottaen huomioon tämän koronaviruksen ihmisen soluihin pääsyn ominaisuudet angiotensiinia konvertoivaan entsyymiin 2:een (ACE2) sitoutumisen kautta ja laajat tieteelliset ja kliiniset todisteet reniini-angiotensiinijärjestelmästä, hypoteesi tämän järjestelmän osallistumisesta patofysiologiaan COVID-19 syntyi (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

SARS-CoV-2-virus pääsee hengitysteihin ja sitoutuu pinnallaan olevan S (Spike) -proteiinin avulla (jonka kuvasta termi koronavirus keksittiin) kalvoproteiiniin ACE2 tyypin 2 alveolaarisissa soluissa (R. Lu et ai., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric ja Li, 2020). S-proteiini-ACE2-kompleksi sisällytetään endosytoosiin ja helpottaa kunkin virionin pääsyä sytoplasmaan. Jokaista solunsisäistä sisääntuloa kohden yhden ACE2-molekyylin toiminta menetetään, mikä johtaa entsymaattisen ACE2:n osittaiseen vähenemiseen tai täydelliseen menettämiseen keuhkojen alveolaarisissa soluissa, mikä liittyy suoraan ilmasiirrosteen viruskuormaan.

ACE2 katalysoi angiotensiini II:n muuttumista angiotensiini 1-7:ksi. AT1-reseptoreihin vaikuttava angiotensiini II aiheuttaa vasokonstriktiota, apoptoosia, tulehdusta edistäviä vaikutuksia ja fibroosia. Mas-reseptoreihin vaikuttava angiotensiini 1-7 aiheuttaa päinvastaisia ​​vaikutuksia: verisuonia laajentavaa ja anti-inflammatorista. ACE2:n toiminnan osittainen heikkeneminen tai täydellinen menetys keuhkorakkuloissa johtaa reniini-angiotensiinijärjestelmän homeostaattisen tasapainon poikkeamiseen angiotensiini II-AT1 -reseptoriakselin hyväksi (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi ja Burns, 2011). Se todellakin lisää angiotensiini II:n pitoisuutta kudoksissa vähentämällä sen hajoamista ja alentaa sen fysiologisen antagonistin angiotensiini 1-7:n pitoisuutta (Liu et al., 2020).

COVID-19-taudin kliiniset oireet riippuvat pohjimmiltaan reniini-angiotensiinijärjestelmän homeostaattisen tasapainon muutosasteesta keuhkoissa ja systeemisellä tasolla (pääasiassa sydämessä).

Angiotensiini II:n vaikutusten lisääminen keuhkojen interstitiumissa voi edistää apoptoosia, joka puolestaan ​​käynnistää tulehdusprosessin, jossa vapautuu proinflammatorisia sytokiineja, mikä muodostaa omavoimaisen kaskadin (Cardoso et al., 2018). Tietyillä potilailla tämä prosessi saavuttaa niin kliinisen merkityksen, että se vaatii ulkoista hapen syöttöä ja vaikeissa tapauksissa seurauksena on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) (tämä korreloi sytokiinien akuutin vapautumisen - myrskyn - kanssa) (Ware & Matthay, 2000).

Kuvatun etiopatogeenisen hypoteesin perusteella on olemassa erilaisia ​​farmakoterapeuttisia ehdotuksia, jotka on arvioitava kliinisissä kokeissa: Rekombinantti ACE2-hoito, ACE2-tasojen nostamiseen tarkoitettujen aineiden (esim. estradioli) ja angiotensiini II:n kohonnutta aktiivisuutta vähentävien lääkkeiden antaminen, mukaan lukien reniinin vapautumisen estäjät, klassiset ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptori 1:n salpaajat (ARB:t).

Useimmilla potilailla, joille kehittyy COVID-19-tauti, on aluksi kuumetta, mikä viittaa tulehdusprosessiin, johon liittyy pyrogeenisten sytokiinien systeemistä vapautumista. Kuvatun hypoteesin mukaan tämän tulehduksen aiheuttaa ACE2:n esto ja reniini-angiotensiinijärjestelmän epätasapaino keuhkojen interstitiumissa angiotensiini II-AT1 -reseptoriakselin hyväksi. Tulehdusprosessin alkaessa nopeasti tehokas hoito on tarpeen kuvatun peräkkäisen ja itseään ylläpitävän ilmiön vastustamiseksi. Yllä mainituista erilaisista lääkkeistä katsomme, että nopeimmin tehokkaimmat voivat olla ARB:t.

Äskettäin Gurwitz (2020) ehdotti losartaanin ja telmisartaanin kaltaisten aineiden alustavaa käyttöä vaihtoehtoina COVID-19-potilaiden hoitoon ennen ARDS:n kehittymistä.

ARB-lääkkeitä käytetään laajalti verenpainetaudin hoitoon, ja niiden käytöstä on runsaasti kliinisiä kokemuksia. Kaikille tämän ryhmän edustajille on ominaista erinomainen sietokyky; Lisäksi sen haittavaikutusprofiilia on kuvattu "plasebon kaltaiseksi (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis ja Goa, 2001).

Sopivimman ARB:n estämään angiotensiini II:n proinflammatorisia vaikutuksia potilaalla, jolla on äskettäin positiivinen COVID-19-testi, tulisi olla yhdiste, jolla on parhaat farmakologiset ominaisuudet tähän käyttöaiheeseen. Saatavilla olevien ARB-lääkkeiden vertailevasta analyysistä telmisartaani kerää ominaisuuksia, jotka tekevät siitä parhaan farmakologisen työkalun kliinisen tutkimuksen kohteena olevan hypoteesin arvioimiseksi.

Rasvaliukoisuus vaikuttaa imeytymiseen suun kautta ja kudosten tunkeutumiseen. Telmisartaani erottuu kaikista ARB:iden edustajista selvästi lipofiilisemmillään ilmaistuna sekä jakautumiskertoimina (oktanoli / neutraali pH-puskuri), jakautumiskertoimina että jakautumistilavuuksina (Vd). Telmisartaanin Vd on noin 500 litraa, irbesartaanin 93 litraa ja sekä valsartaanin että olmesartaanin, kandesartaanin ja losartaanin noin 17 litraa.

ARB:iden affiniteettia AT1-reseptoriin on mitattu useilla tutkimuksilla, pääasiassa radioligandin sitoutumistutkimuksilla. Kaikille AT1-reseptorin salpaajille on ominaista samanlaiset affiniteettiarvot (pKi tai pIC50, 2-19 nM), losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin EXP3174 ollessa alhaisin ja irbesartaanin, kandesartaanin ja telmisartaanin korkein (Kakuta, Sudoh, Sasamata ja Yamagishi) , 2005).

Käyttämällä eristettyä elintekniikkaa eri kudosten ja eri eläinten verisuonissa näillä AT1-antagonisteilla on estovoima (pA2) angiotensiini II:ta vastaan ​​nM alueella (losartaani, 8,15; irbesartaani, 8,52; valsartaani, 9,26; telmisartaani, 9,48; kandesartaani, 10.08). Telmisartaanilla on 10 kertaa suurempi estokyky kuin losartaanilla (Kakuta et al., 2005).

Funktionaaliset sekä biokemialliset tutkimukset, jotka määrittävät ARB:iden dissosiaationopeudet, ovat osoittaneet, että näillä lääkkeillä on hidas dissosiaationopeus, mikä antaa niille pseudo-irreversiibelien salpaavien aineiden ominaisuuksia. Ainoassa vertailevassa tutkimuksessa, jossa käytettiin kloonattuja ihmisen AT1-reseptoreita, reseptorin dissosioitumisen puoliintumisajat olivat: telmisartaani, 213 min; olmesartaani, 166 min; kandesartaani, 133 min; valsartaani, 70 min; losartaani, 67 min (Kakuta et ai., 2005). Telmisartaani on AT1-salpaaja, joka dissosioituu hitaammin reseptorista. Tämä ominaisuus voi olla kliinisesti merkityksellinen, koska se ylläpitää pidempään kestävää salpausta, jota endogeenisen agonistin angiotensiini II:n on vaikea kumota.

Lisäksi telmisartaani heikentää AT1-reseptorin toimintaa mRNA- ja proteiinitasolla, mikä johtuu ilmeisesti sen toiminnasta PPAR-gamman (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) osittaisena agonistina. Tämä vaikutus voi edistää telmisartaanin vaikutuksia vähentämällä AT1-reseptorien määrää (Imayama et al., 2006).

Yhteenvetona voidaan todeta, että telmisartaani, joka imeytyy hyvin suun kautta annon jälkeen, on ARB, jolla on pisin puoliintumisaika plasmassa (24 tuntia), se saavuttaa suurimmat pitoisuudet kudoksissa korkean rasvaliukoisuutensa ja suuren jakautumistilavuutensa (500 l) ansiosta. ja dissosioituu hitaammin AT1-reseptoriin sitoutumisen jälkeen aiheuttaen näennäisesti palautumattoman eston (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner ja Liu, 2013).

Tämä tutkimus on avoin satunnaistettu vaiheen II kliininen tutkimus telmisartaanin arvioimiseksi COVID-19-potilailla. Lyhyesti sanottuna potilaat, joilla on vahvistettu SARS-CoV-2-diagnoosi, satunnaistetaan saamaan 80 mg/12h telmisartaania (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentiina) sekä tavanomaista hoitoa tai tavanomaista hoitoa yksinään seurataan taudin kehittymisen varalta. systeeminen tulehdus ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä. Myös muita keuhkojen toimintaan ja sydän- ja verisuonitoimintoihin liittyviä muuttujia arvioidaan.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin telmisartaanin turvallisuutta terveillä henkilöillä tai korkeintaan 160 mg:n vuorokausiannoksilla verenpainepotilailla, ei havaittu eroa telmisartaanilla hoidettujen ja lumelääkeryhmän välillä haittavaikutusten esiintyvyyden ja voimakkuuden suhteen (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et ai., 2001; Stangier, Su ja Roth, 2000).