Telmisartan w leczeniu pacjentów z COVID-19

Pod koniec 2019 roku w prowincji Wuhan w Chinach pojawił się nowy koronawirus, powodujący powikłania płucne podobne do tych wywołanych przez koronawirusa SARS (SARS-CoV) podczas epidemii w latach 2002-2003. Ta nowa choroba została nazwana COVID-19 i wirusem sprawczym SARS-CoV-2 (Chen, Liu i Guo, 2020; Li i in., 2020).

Biorąc pod uwagę, że szczepionki przeciwko COVID-19 wciąż są opracowywane i brakuje skutecznego leczenia tego nowego koronawirusa, różne środki farmakologiczne są testowane w badaniach klinicznych zaprojektowanych przez instytucje takie jak WHO lub jednostki naukowe w różnych krajach (C.-C. Lu, Chen i Chang, 2020).

Biorąc pod uwagę charakterystykę sposobu wnikania tego koronawirusa do komórek ludzkich poprzez wiązanie z Enzymem Konwertującym Angiotensynę 2 (ACE2) oraz obszerne dowody naukowe i kliniczne dotyczące Układu Renina-Angiotensyna, hipoteza udziału tego układu w patofizjologii narodził się COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan i in., 2020).

Wirus SARS-CoV-2 wnika do dróg oddechowych i wiąże się za pomocą białka S (Spike) na swojej powierzchni (od którego wizerunku pochodzi nazwa koronawirus) z białkiem błonowym ACE2 w komórkach pęcherzyków płucnych typu 2 (R. Lu i in., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric i Li, 2020). Kompleks białko S-ACE2 jest internalizowany przez endocytozę i ułatwia wejście każdego wirionu do cytoplazmy. Dla każdego wejścia wewnątrzkomórkowego następuje utrata funkcji jednej cząsteczki ACE2, co prowadzi do częściowego zmniejszenia lub całkowitej utraty funkcji enzymatycznej ACE2 w komórkach pęcherzyków płucnych, co jest bezpośrednio związane z obciążeniem wirusowym inokulum powietrza.

ACE2 katalizuje przemianę angiotensyny II w angiotensynę 1-7. Angiotensyna II działając na receptory AT1 powoduje skurcz naczyń, apoptozę, działanie prozapalne i włóknienie. Angiotensyna 1-7 działając na receptory Mas powoduje przeciwne efekty: wazodylatacyjne i przeciwzapalne. Częściowe zmniejszenie lub całkowita utrata funkcji ACE2 w komórkach pęcherzyków płucnych powoduje odchylenie równowagi homeostatycznej Układu Renina-Angiotensyna na korzyść osi receptora angiotensyny II-AT1 (Paz Ocaranza i in., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Rzeczywiście, zwiększa tkankowe stężenie angiotensyny II poprzez zmniejszenie jej degradacji i zmniejsza stężenie jej fizjologicznego antagonisty angiotensyny 1-7 (Liu i in., 2020).

Objawy kliniczne choroby COVID-19 będą zależeć zasadniczo od stopnia zaburzenia równowagi homeostatycznej Układu Renina-Angiotensyna w płucach oraz na poziomie ogólnoustrojowym (głównie w sercu).

Zwiększenie wpływu angiotensyny II na śródmiąższ płuc może sprzyjać apoptozie, która z kolei inicjuje proces zapalny z uwolnieniem cytokin prozapalnych, tworząc samonapędzającą się kaskadę (Cardoso i in., 2018). U niektórych pacjentów proces ten osiąga takie znaczenie kliniczne, że wymaga zewnętrznego zaopatrzenia w tlen, aw ciężkich przypadkach dochodzi do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (co koreluje z ostrym uwalnianiem -burzy- cytokin) (Ware & Matthay, 2000).

W oparciu o opisaną hipotezę etiopatogenezy, istnieją różne propozycje farmakoterapeutyczne do oceny w badaniach klinicznych: Terapia rekombinowanym ACE2, podawanie środków mających na celu zwiększenie poziomu ACE2 (np. estradiolu) oraz podawanie leków zmniejszających podwyższoną aktywność angiotensyny II, w tym inhibitorów uwalniania reniny, klasycznych inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny 1 (ARB).

Większość pacjentów, u których rozwinęła się choroba COVID-19, początkowo ma gorączkę, wskazującą na proces zapalny z ogólnoustrojowym uwalnianiem cytokin pirogennych. Zgodnie z opisaną hipotezą zapalenie to jest indukowane przez hamowanie ACE2 i zaburzenie równowagi układu renina-angiotensyna w śródmiąższu płucnym na korzyść osi receptora angiotensyny II-AT1. W obliczu zapoczątkowania procesu zapalnego konieczne jest szybkie i skuteczne leczenie, które zantagonizuje opisane zjawisko kaskadowe i samopodtrzymujące się. Spośród różnych rodzajów leków wymienionych powyżej uważamy, że najszybciej skuteczne mogą być ARB.

Niedawno Gurwitz (2020) zaproponował wstępne zastosowanie środków, takich jak losartan i telmisartan, jako alternatywnych opcji leczenia pacjentów z COVID-19 przed rozwojem ARDS.

ARB są szeroko stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i istnieje bogate doświadczenie kliniczne w ich stosowaniu, wszyscy przedstawiciele tej grupy charakteryzują się doskonałą tolerancją; Ponadto jego profil działań niepożądanych został opisany jako „podobny do placebo (Schumacher i Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis i Goa, 2001).

Najbardziej odpowiednim ARB do antagonizowania prozapalnego działania angiotensyny II u pacjenta z ostatnio dodatnim wynikiem testu na COVID-19 powinien być związek o najlepszych właściwościach farmakologicznych dla tego wskazania. Z analizy porównawczej dostępnych ARB telmisartan zbiera właściwości, które czynią go najlepszym narzędziem farmakologicznym do oceny omawianej hipotezy w badaniu klinicznym.

Rozpuszczalność w tłuszczach ma znaczenie dla wchłaniania po podaniu doustnym i dla penetracji tkanek. Spośród wszystkich przedstawicieli ARB telmisartan wyróżnia się zdecydowanie większą lipofilnością, wyrażoną zarówno we współczynnikach podziału (oktanol/bufor o pH obojętnym), współczynnikach dystrybucji, jak i objętościach dystrybucji (Vd). Telmisartan ma Vd około 500 l, irbesartan 93 l, a walsartan i olmesartan, kandesartan i losartan około 17 l.

Powinowactwo ARB do receptora AT1 mierzono w wielu badaniach, głównie z wykorzystaniem badań wiązania radioliganda. Wszystkie blokery receptora AT1 charakteryzują się podobnymi wartościami powinowactwa (pKi lub pIC50, między 2 a 19 nM), przy czym losartan i jego aktywny metabolit EXP3174 są najniższe, a irbesartan, kandesartan i telmisartan najwyższe (Kakuta, Sudoh, Sasamata i Yamagishi , 2005).

Stosując technikę izolowanych narządów na naczyniach krwionośnych z różnych tkanek i różnych zwierząt, ci antagoniści AT1 mają siłę blokującą (pA2) wobec angiotensyny II w zakresie nM (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; walsartan, 9,26; telmisartan, 9,48; kandesartan, 10.08). Telmisartan ma 10-krotnie większą siłę blokowania niż losartan (Kakuta i in., 2005).

Badania funkcjonalne i biochemiczne określające szybkość dysocjacji ARB wykazały, że leki te charakteryzują się małą szybkością dysocjacji, co nadaje im cechy pseudo-nieodwracalnych środków blokujących. W jedynym badaniu porównawczym z użyciem sklonowanych ludzkich receptorów AT1 okresy półtrwania dysocjacji receptorów były następujące: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 minut; kandesartan, 133 min; walsartan, 70 minut; losartan, 67 min (Kakuta i wsp., 2005). Telmisartan jest blokerem AT1, który wolniej dysocjuje z receptora. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ utrzymuje dłużej utrzymującą się blokadę, trudną do odwrócenia przez endogennego agonistę angiotensynę II.

Ponadto telmisartan powoduje regulację w dół receptora AT1 na poziomie mRNA i białka, najwyraźniej ze względu na jego działanie jako częściowego agonisty PPAR-gamma (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów gamma). To działanie może przyczynić się do działania telmisartanu poprzez zmniejszenie liczby receptorów AT1 (Imayama i in., 2006).

Podsumowując, dobrze wchłaniany po podaniu doustnym telmisartan jest ARB o najdłuższym okresie półtrwania w osoczu (24 h), osiąga największe stężenia w tkankach dzięki wysokiej rozpuszczalności w tłuszczach i dużej objętości dystrybucji (500 l), i dysocjuje wolniej po związaniu się z receptorem AT1, powodując najwyraźniej nieodwracalną blokadę (Kakuta i in., 2005; Michel, Foster, Brunner i Liu, 2013).

Niniejsze badanie jest otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym II fazy mającym na celu ocenę telmisartanu u pacjentów z COVID-19. W skrócie, pacjenci z potwierdzoną diagnozą SARS-CoV-2 zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 80 mg/12h telmisartanu (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentyna) oraz standardowej opieki lub tylko standardowej opieki będą monitorowani pod kątem rozwoju ogólnoustrojowe zapalenie i zespół ostrej niewydolności oddechowej. Oceniane będą również inne zmienne dotyczące funkcji płuc i układu sercowo-naczyniowego.

Badania kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u zdrowych osób lub pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przy dziennych dawkach do 160 mg nie wykazały różnicy między grupą leczoną telmisartanem a grupą placebo pod względem częstości i intensywności działań niepożądanych (Schumacher i Mancia, 2008; Sharpe i in., 2001; Stangier, Su i Roth, 2000).