COVID-19 환자 치료를 위한 텔미사르탄

2019년 말, 중국 우한에서 신종 코로나바이러스가 출현하여 2002-2003년 전염병에서 SARS 코로나바이러스(SARS-CoV)가 생성한 것과 유사한 폐 합병증을 일으켰습니다. 이 새로운 질병은 COVID-19 및 원인 바이러스 SARS-CoV-2로 명명되었습니다(Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

COVID-19에 대한 백신이 아직 개발 중이고 이 새로운 코로나바이러스에 대한 효과적인 치료법이 부족하다는 점을 감안할 때 WHO와 같은 기관 또는 여러 국가의 과학 단체가 설계한 임상 시험에서 다양한 약리학적 제제가 테스트되고 있습니다(C.-C. 루, 첸, 장, 2020).

안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와의 결합을 통해 이 코로나바이러스가 인간 세포에 진입하는 방식의 특성과 레닌 안지오텐신 시스템에 대한 광범위한 과학적 및 임상적 증거 정보를 고려하여 이 시스템이 병리생리학에 관여한다는 가설 COVID-19가 탄생했습니다(Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

SARS-CoV-2 바이러스는 기도로 들어가 표면의 S(스파이크) 단백질(스파이크 단백질의 이미지를 따라 코로나바이러스라는 용어가 만들어짐)에 의해 유형 2 폐포 세포의 막 단백질 ACE2에 결합합니다(R. Lu 등, 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). S 단백질-ACE2 복합체는 엔도사이토시스에 의해 내재화되며 각 비리온이 세포질로 들어가는 것을 촉진합니다. 각각의 세포 내 진입에 대해 하나의 ACE2 분자의 기능이 상실되어 공기 접종의 바이러스 부하와 직접적으로 관련된 폐의 폐포 세포에서 효소 기능 ACE2의 부분적 감소 또는 전체 상실로 이어집니다.

ACE2는 안지오텐신 II의 안지오텐신 1-7로의 변환을 촉매합니다. AT1 수용체에 작용하는 안지오텐신 II는 혈관수축, 세포사멸, 전염증 효과 및 섬유증을 유발합니다. Mas 수용체에 작용하는 안지오텐신 1-7은 혈관 확장 및 항염증과 같은 반대 효과를 유발합니다. 폐포 세포에서 ACE2 기능의 부분적 감소 또는 전체 손실은 안지오텐신 II-AT1 수용체 축에 유리한 레닌 안지오텐신 시스템의 항상성 균형의 편차를 초래합니다(Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). 실제로, 분해를 감소시켜 안지오텐신 II의 조직 농도를 증가시키고 생리학적 길항제인 안지오텐신 1-7의 농도를 감소시킵니다(Liu et al., 2020).

COVID-19 질병의 임상 증상은 근본적으로 폐 및 전신 수준(주로 심장)에서 레닌 안지오텐신 시스템의 항상성 균형의 변경 정도에 따라 달라집니다.

폐 간질에 대한 안지오텐신 II의 효과를 증가시키면 세포자멸사를 촉진할 수 있으며, 이는 차례로 자체 동력 캐스케이드를 확립하는 전 염증성 사이토카인의 방출과 함께 염증 과정을 시작합니다(Cardoso et al., 2018). 특정 환자에서 이 과정은 외부 산소 공급을 필요로 하는 임상적 관련성에 도달하고 심한 경우에는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이 뒤따릅니다(이는 사이토카인의 급성 방출 폭풍과 관련이 있습니다)(Ware & Matthay, 2000).

기술된 병인성 가설에 기초하여, 임상 시험을 통해 평가될 다양한 약물 요법 제안이 있습니다: 재조합 ACE2 요법, ACE2 수준을 증가시키는 것을 목표로 하는 제제의 투여(예: 에스트라디올) 및 레닌 방출 억제제, 고전적인 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 1 차단제(ARB)를 포함하여 안지오텐신 II의 상승된 활성을 감소시키는 약물의 투여.

COVID-19 질병이 발병하는 대부분의 환자는 초기에 발열이 있으며, 이는 발열성 사이토카인의 전신 방출과 함께 염증 과정을 나타냅니다. 설명된 가설에 따르면, 이 염증은 안지오텐신 II-AT1 수용체 축에 유리한 폐 간질의 레닌 안지오텐신 시스템의 불균형과 ACE2의 억제에 의해 유발됩니다. 염증 과정의 시작에 직면하여 설명된 계단식 및 자체 지속 현상을 길항하기 위해 신속하고 효과적인 치료가 필요합니다. 위에서 언급한 다양한 유형의 약물 중에서 가장 빠르게 효과가 나타나는 약물은 ARB일 수 있습니다.

최근 Gurwitz(2020)는 ARDS 발병 이전에 COVID-19 환자 치료를 위한 대체 옵션으로 losartan 및 telmisartan과 같은 제제의 잠정적 사용을 제안했습니다.

ARB는 고혈압 치료에 널리 사용되며 사용에 대한 풍부한 임상 경험이 있으며 이 그룹의 모든 대표자는 우수한 내성을 특징으로 합니다. 또한 부작용 프로필은 "위약과 유사합니다(Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

최근 COVID-19 검사에서 양성 반응을 보인 환자에서 안지오텐신 II의 전염증 효과를 길항하는 가장 적합한 ARB는 이 적응증에 가장 좋은 약리학적 특성을 가진 화합물이어야 합니다. 사용 가능한 ARB의 비교 분석에서 telmisartan은 임상 시험에서 논의 중인 가설을 평가하기 위한 최고의 약리학적 도구가 되는 특성을 수집합니다.

지용성은 경구 투여 후 흡수 및 조직 침투와 관련이 있습니다. Telmisartan은 분배 계수(옥탄올/중성 pH 버퍼), 분포 계수 및 분포 부피(Vd) 모두에서 표현되는 현저하게 더 친유성이라는 점에서 ARB의 모든 대표 제품 중에서 두드러집니다. Telmisartan의 Vd는 약 500L, irbesartan은 93L, valsartan과 olmesartan, candesartan과 losartan은 약 17L입니다.

AT1 수용체에 대한 ARB의 친화성은 주로 방사성 리간드 결합 연구를 사용하는 여러 연구에 의해 측정되었습니다. 모든 AT1 수용체 차단제는 유사한 친화성 값(pKi 또는 pIC50, 2~19nM)을 갖는 것이 특징이며, losartan과 그 활성 대사물 EXP3174가 가장 낮고 irbesartan, candesartan 및 telmisartan이 가장 높습니다(Kakuta, Sudoh, Sasamata, & Yamagishi). , 2005).

다른 조직 및 다른 동물의 혈관에서 분리된 장기 기술을 사용하여 이러한 AT1 길항제는 nM 범위(losartan, 8.15; irbesartan, 8.52; valsartan, 9.26; telmisartan 9.48; candesartan, 10.08). Telmisartan은 losartan보다 차단 효능이 10배 더 높습니다(Kakuta et al., 2005).

ARB의 해리 속도를 결정하는 기능적 및 생화학적 연구는 이러한 약물이 유사-비가역적 차단제의 특성을 부여하는 느린 해리 속도를 갖는다는 것을 보여주었습니다. 복제된 인간 AT1 수용체를 사용한 유일한 비교 연구에서 수용체 해리의 반감기는 telmisartan, 213분; 올메사르탄, 166분; 칸데사르탄, 133분; 발사르탄, 70분; losartan, 67분(Kakuta et al., 2005). Telmisartan은 AT1 차단제로 수용체에서 더 천천히 분리됩니다. 이 특성은 내인성 작용제인 안지오텐신 II에 의해 역전되기 어려운 더 오래 지속되는 차단을 유지하므로 임상적으로 관련이 있을 수 있습니다.

또한, telmisartan은 PPAR-감마(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma)의 부분 작용제로서의 작용으로 인해 mRNA 및 단백질 수준에서 AT1 수용체의 하향조절을 유발합니다. 이 작용은 AT1 수용체의 수를 감소시켜 텔미사르탄의 효과에 기여할 수 있습니다(Imayama et al., 2006).

요약하면, 경구 투여 후 잘 흡수되는 텔미사르탄은 혈장 반감기가 가장 긴 ARB(24h)이며, 높은 지질 용해도 및 높은 분포 부피(500L)로 인해 가장 높은 조직 농도에 도달하며, AT1 수용체에 결합한 후 더 천천히 해리되어 분명히 비가역적인 차단을 일으킵니다(Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

본 연구는 COVID-19 환자에서 텔미사르탄을 평가하기 위한 공개 라벨 무작위 2상 임상 시험입니다. 간단히 말해, SARS-CoV-2 진단이 확인된 환자는 텔미사르탄 80mg/12시간(Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, 아르헨티나 부에노스아이레스)과 표준 치료 또는 표준 치료 단독으로 무작위 배정되어 전신 염증 및 급성 호흡 곤란 증후군. 폐 기능 및 심혈관 기능에 관한 다른 변수도 평가됩니다.

건강한 사람이나 고혈압 환자를 대상으로 최대 160mg의 일일 투여량으로 텔미사르탄의 안전성을 평가하기 위한 임상 연구에서 텔미사르탄으로 치료받은 그룹과 위약 그룹 간에 부작용의 빈도와 강도에 차이가 없는 것으로 나타났습니다(Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).