Telmisartán para el tratamiento de pacientes con COVID-19

A fines de 2019, surgió un nuevo coronavirus en la provincia de Wuhan, China, que provocó complicaciones pulmonares similares a las producidas por el coronavirus del SARS (SARS-CoV) en la epidemia de 2002-2003. Esta nueva enfermedad se denominó COVID-19 y el virus causante SARS-CoV-2 (Chen, Liu y Guo, 2020; Li et al., 2020).

Dado que las vacunas contra el COVID-19 aún están en desarrollo y se carece de un tratamiento eficaz contra este nuevo coronavirus, se están probando diversos agentes farmacológicos en ensayos clínicos diseñados por instituciones como la OMS o entidades científicas en diferentes países (C.-C. Lu, Chen y Chang, 2020).

Teniendo en cuenta las características del modo de entrada de este coronavirus a las células humanas a través de la unión con la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2) y la amplia información de evidencia científica y clínica sobre el Sistema Renina Angiotensina, se plantea la hipótesis de la implicación de este sistema en la fisiopatología de COVID-19 nació (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

El virus SARS-CoV-2, ingresa a las vías respiratorias y se une, por medio de la proteína S (Spike) en su superficie (por cuya imagen se acuña el término coronavirus), a la proteína de membrana ACE2 en las células alveolares tipo 2 (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric y Li, 2020). El complejo proteína S-ACE2 se internaliza por endocitosis y facilita la entrada de cada virión al citoplasma. Por cada entrada intracelular, se pierde la función de una molécula de ACE2 lo que lleva a una disminución parcial o pérdida total de la función enzimática ACE2 en las células alveolares del pulmón directamente relacionada con la carga viral del inóculo de aire.

ACE2 cataliza la transformación de angiotensina II en angiotensina 1-7. La angiotensina II que actúa sobre los receptores AT1 provoca vasoconstricción, apoptosis, efectos proinflamatorios y fibrosis. La angiotensina 1-7 que actúa sobre los receptores Mas provoca efectos opuestos: vasodilatación y antiinflamatorio. La disminución parcial o pérdida total de la función ACE2 en las células alveolares resulta en una desviación del equilibrio homeostático del Sistema Renina Angiotensina a favor del eje receptor de la angiotensina II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). De hecho, aumenta la concentración tisular de angiotensina II al disminuir su degradación y reduce la concentración de su antagonista fisiológico angiotensina 1-7 (Liu et al., 2020).

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad COVID-19 van a depender fundamentalmente del grado de alteración del equilibrio homeostático del Sistema Renina Angiotensina en el pulmón y a nivel sistémico (principalmente a nivel cardíaco).

El aumento de los efectos de la angiotensina II sobre el intersticio pulmonar puede promover la apoptosis que, a su vez, inicia un proceso inflamatorio con liberación de citocinas proinflamatorias, estableciendo una cascada autoalimentada (Cardoso et al., 2018). En ciertos pacientes este proceso alcanza tal relevancia clínica que requiere aporte externo de oxígeno y en casos severos sobreviene un Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (que se correlaciona con una liberación aguda -tormenta- de citocinas) (Ware & Matthay, 2000).

En base a la hipótesis etiopatogénica descrita, existen diversas propuestas farmacoterapéuticas a evaluar mediante ensayos clínicos: Terapia ACE2 recombinante, administración de agentes destinados a aumentar los niveles de ACE2 (p. estradiol), y la administración de medicamentos que disminuyen la actividad elevada de la angiotensina II, incluidos los inhibidores de la liberación de renina, los inhibidores clásicos de la ECA o los bloqueadores del receptor de angiotensina 1 (BRA).

La mayoría de los pacientes que desarrollan la enfermedad de COVID-19 inicialmente tienen fiebre, lo que indica un proceso inflamatorio con liberación sistémica de citoquinas pirógenas. Según la hipótesis descrita, esta inflamación es inducida por la inhibición de la ECA2 y el desequilibrio del sistema renina angiotensina en el intersticio pulmonar a favor del eje receptor de la angiotensina II-AT1. Ante la aparición del proceso inflamatorio, es necesario un tratamiento rápidamente efectivo para antagonizar el fenómeno en cascada y autosostenido descrito. De los diferentes tipos de fármacos mencionados anteriormente, consideramos que los más rápidamente efectivos pueden ser los BRA.

Recientemente, Gurwitz (2020) propuso el uso tentativo de agentes como losartán y telmisartán como opciones alternativas para el tratamiento de pacientes con COVID-19 antes del desarrollo de ARDS.

Los ARA son ampliamente utilizados para tratar la hipertensión y existe abundante experiencia clínica con su uso, caracterizándose todos los representantes de este grupo por su excelente tolerancia; Además, su perfil de efectos adversos ha sido descrito como "placebo like" (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

El ARA más adecuado para antagonizar los efectos proinflamatorios de la angiotensina II en un paciente con resultado positivo reciente de COVID-19 debe ser el compuesto con mejores propiedades farmacológicas para esta indicación. Del análisis comparativo de los ARA II disponibles, telmisartán reúne propiedades que lo convierten en la mejor herramienta farmacológica para evaluar las hipótesis en discusión en un ensayo clínico.

La liposolubilidad es relevante para la absorción después de la administración oral y para la penetración en los tejidos. Telmisartán destaca entre todos los representantes de los ARB por ser marcadamente más lipofílico, expresado tanto en coeficientes de partición (octanol/tampón de pH neutro), coeficientes de distribución y volúmenes de distribución (Vd). Telmisartán tiene un Vd de aproximadamente 500 L, irbesartán de 93 L, y tanto valsartán como olmesartán, candesartán y losartán, de aproximadamente 17 L.

La afinidad de los ARB por el receptor AT1 se ha medido en múltiples estudios, principalmente mediante estudios de unión de radioligandos. Todos los bloqueadores de los receptores AT1 se caracterizan por tener valores de afinidad similares (pKi o pIC50, entre 2 y 19 nM), siendo losartán y su metabolito activo EXP3174 los más bajos e irbesartán, candesartán y telmisartán los más altos (Kakuta, Sudoh, Sasamata, & Yamagishi , 2005).

Utilizando la técnica de órgano aislado en vasos sanguíneos de diferentes tejidos y de diferentes animales, estos antagonistas de AT1 tienen un poder de bloqueo (pA2) frente a la angiotensina II en el rango de nM (losartán, 8,15; irbesartán, 8,52; valsartán, 9,26; telmisartán, 9,48; candesartán, 10.08). Telmisartán tiene una potencia de bloqueo 10 veces mayor que losartán (Kakuta et al., 2005).

Los estudios funcionales y bioquímicos que determinan las tasas de disociación de los ARB han demostrado que estos fármacos tienen una tasa de disociación lenta que les da características de agentes bloqueantes pseudoirreversibles. En el único estudio comparativo que utilizó receptores AT1 humanos clonados, las vidas medias de disociación del receptor fueron: telmisartán, 213 min; olmesartán, 166 min; candesartán, 133 min; valsartán, 70 min; losartán, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartán es el bloqueador AT1 que se disocia más lentamente del receptor. Esta propiedad puede ser clínicamente relevante ya que mantiene un bloqueo más duradero y difícil de revertir por el agonista endógeno angiotensina II.

Además, telmisartán provoca una regulación a la baja del receptor AT1 a nivel de ARNm y proteína aparentemente debido a su acción como agonista parcial de PPAR-gamma (receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma). Esta acción puede contribuir a los efectos de telmisartan al producir una disminución en el número de receptores AT1 (Imayama et al., 2006).

En resumen, telmisartán, que se absorbe bien tras la administración oral, es el ARA con la vida media plasmática más prolongada (24 h), alcanza las concentraciones tisulares más altas debido a su alta liposolubilidad y alto volumen de distribución (500 L), y se disocia más lentamente después de unirse al receptor AT1, provocando un bloqueo aparentemente irreversible (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner y Liu, 2013).

El presente estudio es un ensayo clínico de fase II aleatorizado abierto para la evaluación de telmisartán en pacientes con COVID-19. Brevemente, los pacientes con diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2, serán aleatorizados para recibir 80 mg/12h de telmisartán (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) más atención estándar o atención estándar sola serán monitoreados para el desarrollo de inflamación sistémica y síndrome de dificultad respiratoria aguda. También se evaluarán otras variables relacionadas con la función pulmonar y la función cardiovascular.

Los estudios clínicos para evaluar la seguridad de Telmisartán en individuos sanos o en pacientes hipertensos con dosis diarias de hasta 160 mg, no encontraron diferencias entre los tratados con telmisartán y el grupo placebo en la frecuencia e intensidad de los efectos adversos (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su y Roth, 2000).