用于治疗 COVID-19 患者的替米沙坦

2019 年底，中国武汉省出现了一种新型冠状病毒，引起的肺部并发症与 2002-2003 年流行的 SARS 冠状病毒 (SARS-CoV) 产生的并发症相似。 这种新疾病被命名为 COVID-19 和致病病毒 SARS-CoV-2（Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020）。

鉴于针对 COVID-19 的疫苗仍在开发中，并且缺乏针对这种新型冠状病毒的有效治疗方法，WHO 等机构或不同国家的科学实体（C.-C. Lu, Chen, & Chang, 2020).

考虑到这种冠状病毒通过与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 结合进入人体细胞的模式的特点以及关于肾素血管紧张素系统的广泛科学和临床证据信息，该系统参与病理生理学的假设COVID-19 诞生（Gurwitz，2020 年；Vaduganathan 等人，2020 年）。

SARS-CoV-2 病毒进入呼吸道并通过其表面的 S（刺突）蛋白（根据其图像创造了冠状病毒一词）与 2 型肺泡细胞（R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020)。 S 蛋白-ACE2 复合物通过胞吞作用内化，并促进每个病毒颗粒进入细胞质。 对于每一次细胞内进入，一个 ACE2 分子的功能都会丧失，从而导致肺泡细胞中 ACE2 的酶功能部分降低或完全丧失，这与空气接种物的病毒载量直接相关。

ACE2 催化血管紧张素 II 转化为血管紧张素 1-7。 作用于 AT1 受体的血管紧张素 II 会导致血管收缩、细胞凋亡、促炎作用和纤维化。 血管紧张素 1-7 作用于 Mas 受体会产生相反的作用：血管舒张和抗炎。 肺泡细胞中 ACE2 功能的部分减少或完全丧失导致肾素血管紧张素系统的稳态平衡偏离有利于血管紧张素 II-AT1 受体轴（Paz Ocaranza 等人，2020 年；Tikellis、Bernardi 和 Burns， 2011）。 事实上，它通过减少血管紧张素 II 的降解和降低其生理拮抗剂血管紧张素 1-7 的浓度来增加血管紧张素 II 的组织浓度（Liu 等人，2020）。

COVID-19 疾病的临床表现从根本上取决于肺和全身（主要是心脏）肾素血管紧张素系统稳态平衡的改变程度。

增加血管紧张素 II 对肺间质的影响可以促进细胞凋亡，细胞凋亡反过来会启动炎症过程，释放促炎细胞因子，建立自供电级联（Cardoso 等人，2018 年）。 在某些患者中，该过程达到需要外部氧气供应的临床相关性，并且在严重的情况下会发生急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)（这与细胞因子的急性释放风暴相关）（Ware & Matthay，2000）。

基于所描述的病原体假设，有多种药物治疗方案需要通过临床试验进行评估：重组 ACE2 疗法，旨在提高 ACE2 水平的药物给药（例如 雌二醇），以及降低血管紧张素 II 升高活性的药物，包括肾素释放抑制剂、经典 ACE 抑制剂或血管紧张素受体 1 阻滞剂 (ARB)。

大多数患上 COVID-19 疾病的患者最初都会发烧，这表明炎症过程伴随着全身释放致热细胞因子。 根据所描述的假设，这种炎症是由 ACE2 的抑制和肺间质中肾素血管紧张素系统的失衡引起的，有利于血管紧张素 II-AT1 受体轴。 面对炎症过程的发作，需要一种快速有效的治疗来对抗所描述的级联和自我维持现象。 在上述不同类型的药物中，我们认为起效最快的可能是 ARB。

最近，Gurwitz (2020) 提议在发展为 ARDS 之前，尝试使用氯沙坦和替米沙坦等药物作为治疗 COVID-19 患者的替代选择。

ARB 被广泛用于治疗高血压，并且有丰富的临床使用经验，该组的所有代表都具有出色的耐受性；此外，其不良反应特征被描述为“类似安慰剂”（Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001）。

在近期 COVID-19 检测呈阳性的患者中，最适合拮抗血管紧张素 II 促炎作用的 ARB 应该是对该适应症具有最佳药理特性的化合物。 通过对可用 ARB 的比较分析，替米沙坦收集的特性使其成为评估临床试验中讨论的假设的最佳药理学工具。

脂溶性与口服给药后的吸收和组织渗透有关。 替米沙坦在所有 ARB 代表中脱颖而出，因为其亲脂性明显更高，这在分配系数（辛醇/中性 pH 缓冲液）、分配系数和分配体积 (Vd) 中均有体现。 替米沙坦的 Vd 约为 500 L，厄贝沙坦为 93 L，而缬沙坦和奥美沙坦、坎地沙坦和氯沙坦均约为 17 L。

ARB 对 AT1 受体的亲和力已通过多项研究测量，主要使用放射性配体结合研究。 所有 AT1 受体阻断剂的特点是具有相似的亲和力值（pKi 或 pIC50，在 2 和 19 nM 之间），氯沙坦及其活性代谢物 EXP3174 最低，厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦最高（Kakuta、Sudoh、Sasamata 和 Yamagishi） , 2005).

在不同组织和不同动物的血管上使用离体器官技术，这些 AT1 拮抗剂对 nM 范围内的血管紧张素 II 具有阻断力 (pA2)（氯沙坦，8.15；厄贝沙坦，8.52；缬沙坦，9.26；替米沙坦 9.48；坎地沙坦， 10.08)。 替米沙坦的阻断效力比氯沙坦高 10 倍（Kakuta 等人，2005 年）。

确定 ARB 解离速率的功能和生化研究表明，这些药物具有缓慢的解离速率，这使它们具有伪不可逆阻断剂的特征。 在唯一使用克隆人 AT1 受体的比较研究中，受体解离的半衰期为：替米沙坦，213 分钟；奥美沙坦，166 分钟；坎地沙坦，133 分钟；缬沙坦，70 分钟；氯沙坦，67 分钟（Kakuta 等人，2005 年）。 替米沙坦是 AT1 阻滞剂，与受体的解离速度较慢。 该特性可能具有临床相关性，因为它维持更持久的阻断作用，难以被内源性激动剂血管紧张素 II 逆转。

此外，替米沙坦会导致 AT1 受体在 mRNA 和蛋白质水平下调，这显然是由于其作为 PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的部分激动剂的作用。 这种作用可以通过减少 AT1 受体的数量来促进替米沙坦的作用 (Imayama et al., 2006)。

总之，口服后吸收良好的替米沙坦是血浆半衰期最长（24小时）的ARB，由于其高脂溶性和高分布容积（500 L），它达到最高的组织浓度，并在与 AT1 受体结合后解离更慢，导致明显不可逆的阻滞（Kakuta 等人，2005 年；Michel、Foster、Brunner 和 Liu，2013 年）。

本研究是一项开放标签随机 II 期临床试验，用于评估替米沙坦在 COVID-19 患者中的疗效。 简而言之，确诊为 SARS-CoV-2 的患者将被随机分配接受 80 mg/12h 的替米沙坦（Bertel®，Laboratorio Elea Phoenix，布宜诺斯艾利斯，阿根廷）加标准治疗或单独接受标准治疗，以监测是否出现全身炎症和急性呼吸窘迫综合征。 还将评估有关肺功能和心血管功能的其他变量。

评估替米沙坦在健康个体或每日剂量高达 160 mg 的高血压患者中的安全性的临床研究发现，替米沙坦治疗组和安慰剂组在不良反应的频率和强度方面没有差异（Schumacher & Mancia，2008 年； Sharpe 等人，2001 年；Stangier、Su 和 Roth，2000 年）。