Telmisartan pro léčbu pacientů s COVID-19

Koncem roku 2019 se v provincii Wuhan v Číně objevil nový koronavirus, který způsobil plicní komplikace podobné těm, které produkoval koronavirus SARS (SARS-CoV) v epidemii v letech 2002–2003. Tato nová nemoc byla pojmenována COVID-19 a kauzativní virus SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Vzhledem k tomu, že vakcíny proti COVID-19 jsou stále ve vývoji a účinná léčba proti tomuto novému koronaviru chybí, jsou různé farmakologické látky testovány v klinických studiích navržených institucemi, jako je WHO nebo vědeckými subjekty v různých zemích (C.-C. Lu, Chen a Chang, 2020).

S přihlédnutím k charakteristikám způsobu vstupu tohoto koronaviru do lidských buněk prostřednictvím vazby s angiotenzin konvertujícím enzymem 2 (ACE2) a rozsáhlým vědeckým a klinickým důkazům informací o systému Renin angiotenzin, hypotéza o zapojení tohoto systému do patofyziologie se narodil COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

Virus SARS-CoV-2 se dostává do dýchacích cest a váže se prostřednictvím proteinu S (Spike) na svém povrchu (po jehož vyobrazení se vžil termín koronavirus) na membránový protein ACE2 v alveolárních buňkách typu 2 (R. Lu a kol., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric a Li, 2020). Komplex S protein-ACE2 je internalizován endocytózou a usnadňuje vstup každého virionu do cytoplazmy. Pro každý intracelulární vstup je funkce jedné molekuly ACE2 ztracena, což vede k částečnému snížení nebo úplné ztrátě enzymatické funkce ACE2 v alveolárních buňkách plic přímo související s virovou zátěží vzduchového inokula.

ACE2 katalyzuje přeměnu angiotenzinu II na angiotenzin 1-7. Angiotensin II působící na AT1 receptory způsobuje vazokonstrikci, apoptózu, prozánětlivé účinky a fibrózu. Angiotensin 1-7 působící na Mas receptory způsobuje opačné účinky: vazodilataci a protizánětlivé účinky. Částečné snížení nebo úplná ztráta funkce ACE2 v alveolárních buňkách vede k odchylce homeostatické rovnováhy systému Renin Angiotensin ve prospěch osy receptoru pro angiotenzin II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Ve skutečnosti zvyšuje tkáňovou koncentraci angiotensinu II snížením jeho degradace a snižuje koncentraci jeho fyziologického antagonisty angiotensinu 1-7 (Liu et al., 2020).

Klinické projevy onemocnění COVID-19 budou zásadně záviset na stupni změny homeostatické rovnováhy systému Renin angiotensin v plicích a na systémové úrovni (zejména v srdci).

Zvýšení účinků angiotensinu II na plicní intersticium může podpořit apoptózu, která zase iniciuje zánětlivý proces s uvolňováním prozánětlivých cytokinů, čímž se vytvoří samonapájená kaskáda (Cardoso et al., 2018). U některých pacientů tento proces dosahuje takové klinické relevance, že vyžaduje externí přívod kyslíku a v těžkých případech následuje syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (to koreluje s akutním uvolňováním -bouří cytokinů) (Ware & Matthay, 2000).

Na základě popsané etiopatogenní hypotézy existují různé farmakoterapeutické návrhy, které mají být hodnoceny prostřednictvím klinických studií: rekombinantní terapie ACE2, podávání látek zaměřených na zvýšení hladin ACE2 (např. estradiol) a podávání léků, které snižují zvýšenou aktivitu angiotenzinu II včetně inhibitorů uvolňování reninu, klasických ACE inhibitorů nebo blokátorů receptoru angiotenzinu 1 (ARB).

Většina pacientů, u kterých se rozvine onemocnění COVID-19, má zpočátku horečku, svědčící o zánětlivém procesu se systémovým uvolňováním pyrogenních cytokinů. Podle popsané hypotézy je tento zánět indukován inhibicí ACE2 a nerovnováhou systému renin angiotensin v plicním intersticiu ve prospěch osy receptoru pro angiotenzin II-AT1. Tváří v tvář počínajícímu zánětlivému procesu je nutná rychlá účinná léčba, která by antagonizovala popisovaný kaskádový a samoudržující se fenomén. Z různých typů léků uvedených výše se domníváme, že nejrychleji účinné mohou být ARB.

Nedávno Gurwitz (2020) navrhl předběžné použití látek, jako je losartan a telmisartan, jako alternativní možnosti léčby pacientů s COVID-19 před rozvojem ARDS.

ARB jsou široce používány k léčbě hypertenze as jejich použitím jsou bohaté klinické zkušenosti, všichni zástupci této skupiny se vyznačují výbornou tolerancí; Kromě toho byl profil jeho nežádoucích účinků popsán jako „podobný placebu (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis a Goa, 2001).

Nejvhodnější ARB k antagonizaci prozánětlivých účinků angiotensinu II u pacienta s nedávným pozitivním testem na COVID-19 by měla být sloučenina s nejlepšími farmakologickými vlastnostmi pro tuto indikaci. Ze srovnávací analýzy dostupných ARB shromažďuje telmisartan vlastnosti, které z něj činí nejlepší farmakologický nástroj pro hodnocení hypotézy, o které se diskutuje v klinické studii.

Liposolubilita je důležitá pro absorpci po perorálním podání a pro penetraci tkání. Telmisartan vyniká mezi všemi zástupci ARB tím, že je výrazně lipofilnější, vyjádřeno jak v rozdělovacích koeficientech (oktanol / neutrální pH pufr), distribučních koeficientech a distribučních objemech (Vd). Telmisartan má Vd přibližně 500 l, irbesartan 93 l a valsartan i olmesartan, kandesartan a losartan přibližně 17 l.

Afinita ARB k receptoru AT1 byla měřena mnoha studiemi, zejména za použití studií vazby radioligandů. Všechny blokátory receptoru AT1 se vyznačují podobnými hodnotami afinity (pKi nebo pIC50, mezi 2 a 19 nM), přičemž losartan a jeho aktivní metabolit EXP3174 jsou nejnižší a irbesartan, candesartan a telmisartan nejvyšší (Kakuta, Sudoh, Sasamata a Yamagishi , 2005).

Použitím izolované orgánové techniky na krevních cévách z různých tkání a z různých zvířat mají tito antagonisté AT1 blokující sílu (pA2) proti angiotenzinu II v rozmezí nM (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; candesartan, 10.08). Telmisartan má 10krát vyšší blokující schopnost než losartan (Kakuta et al., 2005).

Funkční i biochemické studie určující rychlost disociace ARB ukázaly, že tato léčiva mají pomalou rychlost disociace, která jim dává vlastnosti pseudoireverzibilních blokujících látek. V jediné srovnávací studii používající klonované lidské receptory AT1 byly poločasy disociace receptoru: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 min; candesartan, 133 min; valsartan, 70 min; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan je blokátor AT1, který se z receptoru uvolňuje pomaleji. Tato vlastnost může být klinicky relevantní, protože udržuje déle trvající blokádu, kterou je obtížné zvrátit endogenním agonistou angiotensinem II.

Dále telmisartan způsobuje downregulaci AT1 receptoru na úrovni mRNA a proteinu, zjevně v důsledku jeho působení jako částečného agonisty PPAR-gama (peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Toto působení může přispět k účinkům telmisartanu tím, že způsobí snížení počtu AT1 receptorů (Imayama et al., 2006).

Stručně řečeno, telmisartan, který se po perorálním podání dobře vstřebává, je ARB s nejdelším plazmatickým poločasem (24 h), dosahuje nejvyšších tkáňových koncentrací díky vysoké rozpustnosti v lipidech a vysokému distribučnímu objemu (500 l), a po navázání na AT1 receptor disociuje pomaleji, což způsobuje zjevně nevratný blok (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

Tato studie je otevřenou randomizovanou klinickou studií fáze II pro hodnocení telmisartanu u pacientů s COVID-19. Stručně řečeno, pacienti s potvrzenou diagnózou SARS-CoV-2 budou randomizováni tak, aby dostávali 80 mg/12h telmisartanu (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) plus standardní péče nebo standardní péče samotná bude monitorována z hlediska vývoje systémový zánět a syndrom akutní respirační tísně. Budou také hodnoceny další proměnné týkající se funkce plic a kardiovaskulární funkce.

Klinické studie hodnotící bezpečnost telmisartanu u zdravých jedinců nebo u pacientů s hypertenzí s denními dávkami až 160 mg nenalezly žádný rozdíl mezi těmi, kteří byli léčeni telmisartanem a skupinou s placebem, co se frekvence a intenzity nežádoucích účinků týče (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe a kol., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).