Telmisartan zur Behandlung von COVID-19-Patienten

Ende 2019 tauchte in der chinesischen Provinz Wuhan ein neues Coronavirus auf, das ähnliche Lungenkomplikationen verursachte wie das SARS-Coronavirus (SARS-CoV) in der Epidemie 2002-2003. Diese neue Krankheit wurde COVID-19 genannt und das verursachende Virus SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Da sich Impfstoffe gegen COVID-19 noch in der Entwicklung befinden und eine wirksame Behandlung gegen dieses neue Coronavirus fehlt, werden verschiedene pharmakologische Wirkstoffe in klinischen Studien getestet, die von Institutionen wie der WHO oder wissenschaftlichen Einrichtungen in verschiedenen Ländern konzipiert wurden (C.-C. Lu, Chen & Chang, 2020).

Unter Berücksichtigung der Merkmale des Eintrittsmodus dieses Coronavirus in menschliche Zellen durch Bindung an Angiotensin Converting Enzime 2 (ACE2) und umfassender wissenschaftlicher und klinischer Beweisinformationen zum Renin-Angiotensin-System, die Hypothese der Beteiligung dieses Systems an der Pathophysiologie von COVID-19 geboren wurde (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

Das SARS-CoV-2-Virus dringt in die Atemwege ein und bindet über das S (Spike)-Protein auf seiner Oberfläche (nach dessen Bild der Begriff Coronavirus geprägt ist) an das Membranprotein ACE2 in Typ-2-Alveolarzellen (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric & Li, 2020). Der S-Protein-ACE2-Komplex wird durch Endozytose internalisiert und erleichtert den Eintritt jedes Virions in das Zytoplasma. Für jeden intrazellulären Eintrag geht die Funktion eines ACE2-Moleküls verloren, was zu einer teilweisen Abnahme oder einem vollständigen Verlust der enzymatischen Funktion von ACE2 in den Alveolarzellen der Lunge führt, die in direktem Zusammenhang mit der Viruslast des Luftinokulums steht.

ACE2 katalysiert die Umwandlung von Angiotensin II in Angiotensin 1-7. Angiotensin II, das auf AT1-Rezeptoren einwirkt, verursacht Vasokonstriktion, Apoptose, entzündungsfördernde Wirkungen und Fibrose. Angiotensin 1-7, das auf Mas-Rezeptoren einwirkt, verursacht gegensätzliche Wirkungen: Vasodilatation und entzündungshemmend. Eine teilweise Abnahme oder ein vollständiger Verlust der ACE2-Funktion in Alveolarzellen führt zu einer Abweichung des homöostatischen Gleichgewichts des Renin-Angiotensin-Systems zugunsten der Angiotensin-II-AT1-Rezeptorachse (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi & Burns, 2011). Tatsächlich erhöht es die Gewebekonzentration von Angiotensin II, indem es seinen Abbau verringert, und verringert die Konzentration seines physiologischen Antagonisten Angiotensin 1-7 (Liu et al., 2020).

Die klinischen Manifestationen der COVID-19-Erkrankung hängen grundlegend vom Grad der Veränderung des homöostatischen Gleichgewichts des Renin-Angiotensin-Systems in der Lunge und auf systemischer Ebene (hauptsächlich am Herzen) ab.

Die Erhöhung der Wirkung von Angiotensin II auf das Lungeninterstitium kann die Apoptose fördern, die wiederum einen Entzündungsprozess mit der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine einleitet und eine Kaskade mit eigener Energie in Gang setzt (Cardoso et al., 2018). Bei bestimmten Patienten erreicht dieser Prozess eine solche klinische Relevanz, dass eine externe Sauerstoffzufuhr erforderlich ist und in schweren Fällen ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) auftritt (dies korreliert mit einem akuten Freisetzungssturm von Zytokinen) (Ware & Matthay, 2000).

Basierend auf der beschriebenen ätiopathogenen Hypothese gibt es verschiedene pharmakotherapeutische Vorschläge, die durch klinische Studien evaluiert werden sollen: Rekombinante ACE2-Therapie, Verabreichung von Mitteln zur Erhöhung des ACE2-Spiegels (z. Östradiol) und Verabreichung von Arzneimitteln, die die erhöhte Aktivität von Angiotensin II verringern, einschließlich Reninfreisetzungs-Hemmer, klassische ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-1-Blocker (ARBs).

Die meisten Patienten, die eine COVID-19-Erkrankung entwickeln, haben anfänglich Fieber, was auf einen Entzündungsprozess mit systemischer Freisetzung von pyrogenen Zytokinen hinweist. Nach der beschriebenen Hypothese wird diese Entzündung durch die Hemmung von ACE2 und das Ungleichgewicht des Renin-Angiotensin-Systems im Lungeninterstitium zugunsten der Angiotensin-II-AT1-Rezeptorachse induziert. Angesichts des Beginns des Entzündungsprozesses ist eine schnell wirksame Behandlung notwendig, um dem beschriebenen kaskadierenden und sich selbst erhaltenden Phänomen entgegenzuwirken. Von den verschiedenen oben erwähnten Arten von Arzneimitteln sind wir der Ansicht, dass ARBs am schnellsten wirksam sein können.

Kürzlich schlug Gurwitz (2020) die vorläufige Verwendung von Wirkstoffen wie Losartan und Telmisartan als alternative Optionen zur Behandlung von COVID-19-Patienten vor der Entwicklung von ARDS vor.

ARBs werden häufig zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet, und es gibt reichlich klinische Erfahrung mit ihrer Verwendung, wobei sich alle Vertreter dieser Gruppe durch ihre hervorragende Verträglichkeit auszeichnen; Darüber hinaus wurde sein Nebenwirkungsprofil als „placeboähnlich“ beschrieben (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

Das am besten geeignete ARB zur Antagonisierung der entzündungsfördernden Wirkungen von Angiotensin II bei einem Patienten mit einem kürzlich positiven COVID-19-Test sollte die Verbindung mit den besten pharmakologischen Eigenschaften für diese Indikation sein. Aus der vergleichenden Analyse der verfügbaren ARBs sammelt Telmisartan Eigenschaften, die es zum besten pharmakologischen Instrument zur Bewertung der diskutierten Hypothese in einer klinischen Studie machen.

Die Fettlöslichkeit ist für die Resorption nach oraler Gabe und für die Gewebepenetration relevant. Unter allen Vertretern der ARBs sticht Telmisartan durch eine deutlich lipophilere Eigenschaft hervor, ausgedrückt sowohl in Verteilungskoeffizienten (Octanol / neutraler pH-Puffer), Verteilungskoeffizienten und Verteilungsvolumina (Vd). Telmisartan hat eine Vd von etwa 500 l, Irbesartan 93 l und sowohl Valsartan als auch Olmesartan, Candesartan und Losartan etwa 17 l.

Die Affinität von ARBs für den AT1-Rezeptor wurde in mehreren Studien gemessen, hauptsächlich unter Verwendung von Studien zur Bindung von Radioliganden. Alle AT1-Rezeptorblocker sind durch ähnliche Affinitätswerte gekennzeichnet (pKi oder pIC50, zwischen 2 und 19 nM), wobei Losartan und sein aktiver Metabolit EXP3174 die niedrigsten und Irbesartan, Candesartan und Telmisartan die höchsten sind (Kakuta, Sudoh, Sasamata und Yamagishi , 2005).

Diese AT1-Antagonisten haben eine Blockierkraft (pA2) gegen Angiotensin II im nM-Bereich (Losartan, 8,15; Irbesartan, 8,52; Valsartan, 9,26; Telmisartan 9,48; Candesartan, 10.08). Telmisartan hat eine 10-fach höhere Blockierungskraft als Losartan (Kakuta et al., 2005).

Sowohl funktionelle als auch biochemische Studien zur Bestimmung der Dissoziationsraten der ARBs haben gezeigt, dass diese Arzneimittel eine langsame Dissoziationsrate aufweisen, die ihnen Eigenschaften von pseudoirreversiblen Blockern verleiht. In der einzigen Vergleichsstudie mit geklonten humanen AT1-Rezeptoren waren die Halbwertszeiten der Rezeptordissoziation: Telmisartan, 213 min; Olmesartan, 166 min; Candesartan, 133 min; Valsartan, 70 Minuten; Losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan ist der AT1-Blocker, der langsamer vom Rezeptor dissoziiert. Diese Eigenschaft kann klinisch relevant sein, da sie eine länger anhaltende Blockade aufrechterhält, die durch den endogenen Agonisten Angiotensin II schwer rückgängig zu machen ist.

Darüber hinaus verursacht Telmisartan eine Herunterregulierung des AT1-Rezeptors auf mRNA- und Proteinebene, offenbar aufgrund seiner Wirkung als partieller Agonist von PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Diese Wirkung kann zu den Wirkungen von Telmisartan beitragen, indem sie die Anzahl der AT1-Rezeptoren verringert (Imayama et al., 2006).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Telmisartan, das nach oraler Gabe gut resorbiert wird, das ARB mit der längsten Plasmahalbwertszeit (24 h) ist, aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit und seines hohen Verteilungsvolumens (500 l) die höchsten Gewebekonzentrationen erreicht, und dissoziiert nach der Bindung an den AT1-Rezeptor langsamer, was zu einer scheinbar irreversiblen Blockade führt (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner & Liu, 2013).

Die vorliegende Studie ist eine offene, randomisierte klinische Phase-II-Studie zur Bewertung von Telmisartan bei COVID-19-Patienten. Kurz gesagt, Patienten mit bestätigter SARS-CoV-2-Diagnose werden randomisiert und erhalten 80 mg/12 h Telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentinien) plus Standardversorgung oder Standardversorgung allein und werden auf die Entwicklung von überwacht systemische Entzündung und akutes Atemnotsyndrom. Andere Variablen bezüglich der Lungenfunktion und der kardiovaskulären Funktion werden ebenfalls bewertet.

Klinische Studien zur Bewertung der Sicherheit von Telmisartan bei gesunden Personen oder bei hypertensiven Patienten mit Tagesdosen von bis zu 160 mg ergaben keinen Unterschied zwischen den mit Telmisartan behandelten und der Placebogruppe in Häufigkeit und Intensität von Nebenwirkungen (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).