Telmisartan for behandling av COVID-19-pasienter

På slutten av 2019 dukket det opp et nytt koronavirus i Wuhan-provinsen, Kina, og forårsaket lungekomplikasjoner som ligner på de som ble produsert av SARS-koronaviruset (SARS-CoV) i 2002-2003-epidemien. Denne nye sykdommen ble kalt COVID-19 og det forårsakende viruset SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Gitt at vaksiner mot COVID-19 fortsatt er under utvikling og en effektiv behandling mot dette nye koronaviruset mangler, blir ulike farmakologiske midler testet i kliniske studier designet av institusjoner som WHO eller vitenskapelige enheter i forskjellige land (C.-C. Lu, Chen og Chang, 2020).

Tatt i betraktning egenskapene til hvordan dette koronaviruset kommer inn i menneskelige celler gjennom binding med Angiotensin Converting Enzime 2 (ACE2) og omfattende vitenskapelig og klinisk bevisinformasjon om Renin Angiotensin System, hypotesen om involvering av dette systemet i patofysiologien av COVID-19 ble født (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

SARS-CoV-2-viruset kommer inn i luftveiene og binder seg ved hjelp av S (Spike)-proteinet på overflaten (etter hvis bilde begrepet koronavirus er laget), til membranproteinet ACE2 i type 2 alveolære celler (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). S-protein-ACE2-komplekset internaliseres ved endocytose og letter inngangen til hvert virion i cytoplasmaet. For hver intracellulær inngang går funksjonen til ett ACE2-molekyl tapt, noe som fører til en delvis reduksjon eller totalt tap av den enzymatiske funksjonen ACE2 i de alveolære cellene i lungen som er direkte relatert til den virale belastningen av luftinokulumet.

ACE2 katalyserer transformasjonen av angiotensin II til angiotensin 1-7. Angiotensin II som virker på AT1-reseptorer forårsaker vasokonstriksjon, apoptose, proinflammatoriske effekter og fibrose. Angiotensin 1-7 som virker på Mas-reseptorer forårsaker motsatte effekter: vasodilatasjon og anti-inflammatorisk. Delvis reduksjon eller totalt tap av ACE2-funksjon i alveolære celler resulterer i et avvik i den homeostatiske balansen til Renin Angiotensin System til fordel for angiotensin II-AT1 reseptoraksen (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Faktisk øker den vevskonsentrasjonen av angiotensin II ved å redusere dens nedbrytning og reduserer konsentrasjonen av dens fysiologiske antagonist angiotensin 1-7 (Liu et al., 2020).

De kliniske manifestasjonene av COVID-19-sykdommen vil avhenge fundamentalt av graden av endring av den homeostatiske balansen til Renin-angiotensinsystemet i lungene og på systemnivå (hovedsakelig i hjertet).

Å øke effekten av angiotensin II på lungeinterstitium kan fremme apoptose, som igjen setter i gang en inflammatorisk prosess med frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, og etablerer en selvdrevet kaskade (Cardoso et al., 2018). Hos enkelte pasienter når denne prosessen en slik klinisk relevans som krever ekstern oksygentilførsel, og i alvorlige tilfeller oppstår et akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS) (dette korrelerer med en akutt frigjøring -storm- av cytokiner) (Ware & Matthay, 2000).

Basert på den etiopatogene hypotesen som er beskrevet, er det ulike farmakoterapeutiske forslag som skal evalueres gjennom kliniske studier: Rekombinant ACE2-terapi, administrering av midler rettet mot å øke ACE2-nivåene (f. østradiol), og administrering av legemidler som reduserer den forhøyede aktiviteten til angiotensin II, inkludert reninfrigjøringshemmere, klassiske ACE-hemmere eller angiotensinreseptor 1-blokkere (ARB).

De fleste pasienter som utvikler COVID-19 sykdom har i utgangspunktet feber, noe som indikerer en inflammatorisk prosess med systemisk frigjøring av pyrogene cytokiner. I henhold til den beskrevne hypotesen induseres denne betennelsen av hemming av ACE2 og ubalansen i renin-angiotensin-systemet i pulmonal interstitium til fordel for angiotensin II-AT1-reseptoraksen. Stilt overfor begynnelsen av den inflammatoriske prosessen, er en raskt effektiv behandling nødvendig for å motvirke det kaskadende og selvopprettholdende fenomenet som er beskrevet. Av de ulike typene medikamenter nevnt ovenfor, anser vi at de raskest effektive kan være ARB.

Nylig foreslo Gurwitz (2020) tentativ bruk av midler som losartan og telmisartan som alternative alternativer for behandling av COVID-19-pasienter før utvikling av ARDS.

ARB er mye brukt til å behandle hypertensjon, og det er rikelig med klinisk erfaring med bruken, alle representanter for denne gruppen er preget av deres utmerkede toleranse; Videre har dens bivirkningsprofil blitt beskrevet som "placebo-lignende (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

Den mest egnede ARB for å motvirke de proinflammatoriske effektene av angiotensin II hos en pasient med en nylig positiv COVID-19-test bør være forbindelsen med de beste farmakologiske egenskapene for denne indikasjonen. Fra den komparative analysen av tilgjengelige ARB, samler telmisartan egenskaper som gjør det til det beste farmakologiske verktøyet for å evaluere hypotesen under diskusjon i en klinisk studie.

Fettløselighet er relevant for absorpsjon etter oral administrering og for vevspenetrasjon. Telmisartan skiller seg ut blant alle representantene for ARBene for å være markant mer lipofile, uttrykt både i fordelingskoeffisienter (oktanol / nøytral pH-buffer), distribusjonskoeffisienter og distribusjonsvolumer (Vd). Telmisartan har en Vd på omtrent 500 L, irbesartan 93 L, og både valsartan og olmesartan, kandesartan og losartan, omtrent 17 L.

Affiniteten til ARB for AT1-reseptoren har blitt målt ved flere studier, hovedsakelig ved bruk av radioligandbindingsstudier. Alle AT1-reseptorblokkere er karakterisert ved å ha lignende affinitetsverdier (pKi eller pIC50, mellom 2 og 19 nM), med losartan og dens aktive metabolitt EXP3174 som lavest og irbesartan, kandesartan og telmisartan høyest (Kakuta, Sudoh, Sasamata og Yamagishi , 2005).

Ved å bruke isolert organteknikk på blodårer fra forskjellige vev og fra forskjellige dyr, har disse AT1-antagonistene en blokkerende kraft (pA2) mot angiotensin II i nM-området (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; 10.08). Telmisartan har en 10 ganger høyere blokkeringsstyrke enn losartan (Kakuta et al., 2005).

Funksjonelle så vel som biokjemiske studier som bestemmer dissosiasjonshastighetene til ARB-ene har vist at disse stoffene har en langsom dissosiasjonshastighet som gir dem karakteristikker av pseudo-irreversible blokkeringsmidler. I den eneste sammenlignende studien med klonede humane AT1-reseptorer, var halveringstidene for reseptordissosiasjon: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 min; candesartan, 133 min; valsartan, 70 min; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan er AT1-blokkeren som dissosierer langsommere fra reseptoren. Denne egenskapen kan være klinisk relevant da den opprettholder en lengre varig blokade som er vanskelig å reversere av den endogene agonisten angiotensin II.

Videre forårsaker telmisartan nedregulering av AT1-reseptor på mRNA- og proteinnivå, tilsynelatende på grunn av dets virkning som en delvis agonist av PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Denne handlingen kan bidra til effekten av telmisartan ved å produsere en reduksjon i antall AT1-reseptorer (Imayama et al., 2006).

Oppsummert er telmisartan, som absorberes godt etter oral administrering, ARB med lengst plasmahalveringstid (24 timer), det når de høyeste vevskonsentrasjonene på grunn av sin høye lipidløselighet og høye distribusjonsvolum (500 L), og dissosieres saktere etter binding til AT1-reseptoren, og forårsaker en tilsynelatende irreversibel blokkering (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

Denne studien er en åpen randomisert fase II klinisk studie for evaluering av telmisartan hos COVID-19-pasienter. Kort fortalt vil pasienter med bekreftet diagnose av SARS-CoV-2 randomiseres til å motta 80 mg/12 timer telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) pluss standardbehandling eller standardbehandling alene vil bli overvåket for utvikling av systemisk betennelse og akutt respiratorisk distress syndrom. Andre variabler vedrørende lungefunksjon og kardiovaskulær funksjon vil også bli evaluert.

Kliniske studier for å evaluere sikkerheten til Telmisartan hos friske individer eller hos hypertensive pasienter med daglige doser på opptil 160 mg, fant ingen forskjell mellom de som ble behandlet med telmisartan og placebogruppen i frekvens og intensitet av bivirkninger (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).