Telmisartan voor de behandeling van COVID-19-patiënten

Eind 2019 dook een nieuw coronavirus op in de provincie Wuhan, China, dat longcomplicaties veroorzaakte die vergelijkbaar waren met die veroorzaakt door het SARS-coronavirus (SARS-CoV) tijdens de epidemie van 2002-2003. Deze nieuwe ziekte kreeg de naam COVID-19 en het veroorzakende virus SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Aangezien vaccins tegen COVID-19 nog in ontwikkeling zijn en een effectieve behandeling tegen dit nieuwe coronavirus ontbreekt, worden verschillende farmacologische agentia getest in klinische proeven die zijn opgezet door instellingen zoals de WHO of wetenschappelijke entiteiten in verschillende landen (C.-C. Lu, Chen en Chang, 2020).

Rekening houdend met de kenmerken van de manier waarop dit coronavirus menselijke cellen binnendringt door binding met Angiotensin Converting Enzime 2 (ACE2) en uitgebreide wetenschappelijke en klinische bewijsinformatie over het Renin Angiotensin-systeem, de hypothese van de betrokkenheid van dit systeem bij de pathofysiologie van COVID-19 is geboren (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

Het SARS-CoV-2-virus komt de luchtwegen binnen en bindt, door middel van het S-eiwit (Spike) op het oppervlak (naar wiens afbeelding de term coronavirus is bedacht), aan het membraaneiwit ACE2 in type 2 alveolaire cellen (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). Het S-eiwit-ACE2-complex wordt geïnternaliseerd door endocytose en vergemakkelijkt het binnendringen van elk virion in het cytoplasma. Voor elke intracellulaire binnenkomst gaat de functie van één ACE2-molecuul verloren, wat leidt tot een gedeeltelijke afname of totaal verlies van de enzymatische functie ACE2 in de alveolaire cellen van de long, direct gerelateerd aan de virale belasting van het luchtinoculum.

ACE2 katalyseert de omzetting van angiotensine II in angiotensine 1-7. Angiotensine II werkt op AT1-receptoren en veroorzaakt vasoconstrictie, apoptose, pro-inflammatoire effecten en fibrose. Angiotensine 1-7 werkt op Mas-receptoren en veroorzaakt tegengestelde effecten: vasodilatatie en ontstekingsremmend. Gedeeltelijke afname of totaal verlies van ACE2-functie in alveolaire cellen resulteert in een afwijking van de homeostatische balans van het Renin-angiotensinesysteem ten gunste van de angiotensine II-AT1-receptoras (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Het verhoogt inderdaad de weefselconcentratie van angiotensine II door de afbraak ervan te verminderen en vermindert de concentratie van zijn fysiologische antagonist angiotensine 1-7 (Liu et al., 2020).

De klinische manifestaties van de ziekte van COVID-19 zullen fundamenteel afhangen van de mate van wijziging van de homeostatische balans van het Renin-angiotensinesysteem in de longen en op systemisch niveau (voornamelijk in het hart).

Het verhogen van de effecten van angiotensine II op het interstitium van de longen kan apoptose bevorderen, wat op zijn beurt een ontstekingsproces in gang zet met het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines, waardoor een zelfaangedreven cascade ontstaat (Cardoso et al., 2018). Bij bepaalde patiënten bereikt dit proces zo'n klinische relevantie dat er externe zuurstoftoevoer nodig is en in ernstige gevallen ontstaat er een Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (dit correleert met een acute afgifte -storm- van cytokines) (Ware & Matthay, 2000).

Op basis van de beschreven etiopathogene hypothese zijn er verschillende farmacotherapeutische voorstellen die via klinische onderzoeken moeten worden geëvalueerd: recombinante ACE2-therapie, toediening van middelen die gericht zijn op het verhogen van de ACE2-spiegels (bijv. oestradiol), en toediening van geneesmiddelen die de verhoogde activiteit van angiotensine II verminderen, waaronder renineafgifteremmers, klassieke ACE-remmers of angiotensinereceptor-1-blokkers (ARB's).

De meeste patiënten die de ziekte van COVID-19 ontwikkelen, hebben aanvankelijk koorts, wat wijst op een ontstekingsproces met systemische afgifte van pyrogene cytokines. Volgens de beschreven hypothese wordt deze ontsteking veroorzaakt door de remming van ACE2 en de onbalans van het renine-angiotensinesysteem in het longinterstitium ten gunste van de angiotensine II-AT1-receptor-as. Geconfronteerd met het begin van het ontstekingsproces, is een snel effectieve behandeling noodzakelijk om het beschreven trapsgewijze en zelfonderhoudende fenomeen tegen te gaan. Van de verschillende soorten medicijnen die hierboven zijn genoemd, zijn we van mening dat ARB's het snelst effectief kunnen zijn.

Onlangs stelde Gurwitz (2020) het voorlopige gebruik van middelen zoals losartan en telmisartan voor als alternatieve opties voor de behandeling van COVID-19-patiënten voorafgaand aan de ontwikkeling van ARDS.

ARB's worden veel gebruikt om hypertensie te behandelen en er is een ruime klinische ervaring met het gebruik ervan, waarbij alle vertegenwoordigers van deze groep worden gekenmerkt door hun uitstekende tolerantie; Bovendien is het bijwerkingenprofiel beschreven als "placebo-achtig" (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

De meest geschikte ARB om de pro-inflammatoire effecten van angiotensine II bij een patiënt met een recente positieve COVID-19-test tegen te gaan, zou de verbinding moeten zijn met de beste farmacologische eigenschappen voor deze indicatie. Uit de vergelijkende analyse van de beschikbare ARB's verzamelt telmisartan eigenschappen die het tot het beste farmacologische hulpmiddel maken om de hypothese te evalueren die in een klinische proef wordt besproken.

Lipooplosbaarheid is relevant voor absorptie na orale toediening en voor weefselpenetratie. Telmisartan onderscheidt zich van alle vertegenwoordigers van de ARB's omdat het duidelijk lipofieler is, wat zowel wordt uitgedrukt in verdelingscoëfficiënten (octanol / neutrale pH-buffer), verdelingscoëfficiënten als verdelingsvolumes (Vd). Telmisartan heeft een Vd van ongeveer 500 l, irbesartan 93 l, en zowel valsartan als olmesartan, candesartan en losartan, ongeveer 17 l.

De affiniteit van ARB's voor de AT1-receptor is gemeten door meerdere onderzoeken, voornamelijk met behulp van radioligandbindingsonderzoeken. Alle AT1-receptorblokkers worden gekenmerkt door vergelijkbare affiniteitswaarden (pKi of pIC50, tussen 2 en 19 nM), waarbij losartan en zijn actieve metaboliet EXP3174 de laagste zijn en irbesartan, candesartan en telmisartan de hoogste (Kakuta, Sudoh, Sasamata en Yamagishi , 2005).

Met behulp van geïsoleerde orgaantechniek op bloedvaten van verschillende weefsels en van verschillende dieren, hebben deze AT1-antagonisten een blokkerend vermogen (pA2) tegen angiotensine II in het nM-bereik (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; candesartan, 10.08). Telmisartan heeft een 10 keer sterker blokkerend vermogen dan losartan (Kakuta et al., 2005).

Zowel functionele als biochemische studies die de dissociatiesnelheden van de ARB's bepalen, hebben aangetoond dat deze geneesmiddelen een langzame dissociatiesnelheid hebben waardoor ze kenmerken krijgen van pseudo-onomkeerbare blokkers. In het enige vergelijkende onderzoek met gekloonde humane AT1-receptoren waren de halfwaardetijden van receptordissociatie: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 minuten; candesartan, 133 minuten; valsartan, 70 minuten; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan is de AT1-blokker die langzamer dissocieert van de receptor. Deze eigenschap kan klinisch relevant zijn omdat het een langer durende blokkade in stand houdt die moeilijk ongedaan kan worden gemaakt door de endogene agonist angiotensine II.

Bovendien veroorzaakt telmisartan neerwaartse regulatie van de AT1-receptor op het mRNA- en eiwitniveau, blijkbaar vanwege zijn werking als een gedeeltelijke agonist van PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Deze actie kan bijdragen aan de effecten van telmisartan door een afname van het aantal AT1-receptoren te veroorzaken (Imayama et al., 2006).

Samengevat: telmisartan, dat goed wordt geabsorbeerd na orale toediening, is de ARB met de langste plasmahalfwaardetijd (24 uur). Het bereikt de hoogste weefselconcentraties vanwege de hoge vetoplosbaarheid en het hoge distributievolume (500 l). en dissocieert langzamer na binding aan de AT1-receptor, wat een ogenschijnlijk onomkeerbare blokkade veroorzaakt (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

De huidige studie is een open-label gerandomiseerde fase II klinische studie voor de evaluatie van telmisartan bij COVID-19-patiënten. In het kort, patiënten met een bevestigde diagnose van SARS-CoV-2 zullen gerandomiseerd worden om 80 mg/12 uur telmisartan te ontvangen (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentinië) plus standaardzorg of alleen standaardzorg zal worden gecontroleerd op ontwikkeling van systemische ontsteking en acute respiratory distress syndrome. Andere variabelen met betrekking tot longfunctie en cardiovasculaire functie zullen ook worden geëvalueerd.

Klinische studies ter beoordeling van de veiligheid van telmisartan bij gezonde personen of bij hypertensieve patiënten met dagelijkse doses tot 160 mg, vonden geen verschil tussen degenen die met telmisartan werden behandeld en de placebogroep wat betreft frequentie en intensiteit van bijwerkingen (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).