Телмисартан для лечения пациентов с COVID-19

В конце 2019 года в провинции Ухань, Китай, появился новый коронавирус, вызвавший осложнения в легких, аналогичные тем, которые вызывал коронавирус SARS (SARS-CoV) во время эпидемии 2002–2003 годов. Это новое заболевание было названо COVID-19 и вызывающим его вирусом SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Учитывая, что вакцины против COVID-19 все еще находятся в разработке, а эффективное лечение против этого нового коронавируса отсутствует, различные фармакологические агенты проходят клинические испытания, разработанные такими учреждениями, как ВОЗ, или научными учреждениями в разных странах (C.-C. Лу, Чен и Чанг, 2020 г.).

Принимая во внимание особенности способа проникновения этого коронавируса в клетки человека посредством связывания с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) и обширную информацию научных и клинических данных о ренин-ангиотензиновой системе, гипотеза об участии этой системы в патофизиологии COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

Вирус SARS-CoV-2 проникает в дыхательные пути и связывается с помощью белка S (Spike) на своей поверхности (в честь которого был придуман термин коронавирус) с мембранным белком ACE2 в альвеолярных клетках 2 типа (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). Комплекс S-белок-ACE2 интернализуется эндоцитозом и облегчает проникновение каждого вириона в цитоплазму. При каждом внутриклеточном проникновении теряется функция одной молекулы ACE2, что приводит к частичному снижению или полной потере ферментативной функции ACE2 в альвеолярных клетках легких, что напрямую связано с вирусной нагрузкой воздушного инокулята.

ACE2 катализирует превращение ангиотензина II в ангиотензин 1-7. Ангиотензин II, воздействуя на АТ1-рецепторы, вызывает вазоконстрикцию, апоптоз, провоспалительные эффекты и фиброз. Ангиотензин 1-7, воздействуя на Mas-рецепторы, вызывает противоположные эффекты: сосудорасширяющий и противовоспалительный. Частичное снижение или полная потеря функции ACE2 в альвеолярных клетках приводит к отклонению гомеостатического баланса ренин-ангиотензиновой системы в пользу оси рецепторов ангиотензина II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Действительно, он увеличивает концентрацию ангиотензина II в тканях за счет уменьшения его деградации и снижает концентрацию его физиологического антагониста ангиотензина 1-7 (Liu et al., 2020).

Клинические проявления заболевания COVID-19 будут принципиально зависеть от степени изменения гомеостатического баланса ренин-ангиотензиновой системы в легких и на системном уровне (в основном в сердце).

Усиление эффектов ангиотензина II на интерстиций легких может способствовать апоптозу, который, в свою очередь, инициирует воспалительный процесс с высвобождением провоспалительных цитокинов, устанавливая автономный каскад (Cardoso et al., 2018). У некоторых пациентов этот процесс достигает такой клинической значимости, что требует внешнего снабжения кислородом, а в тяжелых случаях развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (это коррелирует с острым выбросом цитокинов) (Ware & Matthay, 2000).

Основываясь на описанной этиопатогенной гипотезе, существуют различные фармакотерапевтические предложения для оценки в ходе клинических испытаний: терапия рекомбинантным АПФ2, введение агентов, направленных на повышение уровня АПФ2 (например, эстрадиол) и назначение препаратов, снижающих повышенную активность ангиотензина II, включая ингибиторы высвобождения ренина, классические ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина 1 (БРА).

У большинства пациентов, у которых развивается болезнь COVID-19, изначально наблюдается лихорадка, свидетельствующая о воспалительном процессе с системным высвобождением пирогенных цитокинов. Согласно описанной гипотезе, это воспаление индуцируется ингибированием ACE2 и дисбалансом ренин-ангиотензиновой системы в интерстиции легких в пользу оси рецепторов ангиотензина II-AT1. Столкнувшись с началом воспалительного процесса, необходимо быстрое эффективное лечение, чтобы противодействовать описанному каскадному и самоподдерживающемуся явлению. Из различных типов препаратов, упомянутых выше, мы считаем, что наиболее быстродействующими могут быть БРА.

Недавно Gurwitz (2020) предложил предварительное использование таких препаратов, как лозартан и телмисартан, в качестве альтернативных вариантов лечения пациентов с COVID-19 до развития ОРДС.

БРА широко применяются для лечения АГ, имеется богатый клинический опыт их применения, все представители этой группы характеризуются отличной переносимостью; Кроме того, его профиль побочных эффектов был описан как «подобный плацебо» (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

Наиболее подходящим БРА для противодействия провоспалительным эффектам ангиотензина II у пациента с недавним положительным тестом на COVID-19 должно быть соединение с лучшими фармакологическими свойствами для этого показания. В результате сравнительного анализа доступных БРА телмисартан обладает свойствами, которые делают его лучшим фармакологическим инструментом для оценки обсуждаемой гипотезы в клинических испытаниях.

Липорастворимость важна для абсорбции после перорального приема и для проникновения в ткани. Телмисартан выделяется среди всех представителей БРА заметно большей липофильностью, что выражается как в коэффициентах распределения (октанол/нейтральный pH-буфер), так и в коэффициентах распределения и объемах распределения (Vd). Vd телмисартана составляет примерно 500 л, ирбесартана - 93 л, валсартана и олмесартана, кандесартана и лозартана - примерно 17 л.

Сродство БРА к рецептору AT1 измеряли в ходе многочисленных исследований, в основном с использованием исследований связывания радиолигандов. Все блокаторы АТ1-рецепторов характеризуются сходными значениями аффинности (pKi или pIC50, от 2 до 19 нМ), при этом лозартан и его активный метаболит EXP3174 являются самыми низкими, а ирбесартан, кандесартан и телмисартан — самыми высокими (Kakuta, Sudoh, Sasamata, & Yamagishi). , 2005).

Используя метод изолированного органа на кровеносных сосудах из разных тканей и от разных животных, эти антагонисты AT1 обладают блокирующей способностью (pA2) в отношении ангиотензина II в диапазоне нМ (лозартан, 8,15; ирбесартан, 8,52; валсартан, 9,26; телмисартан 9,48; кандесартан, 10.08). Телмисартан обладает в 10 раз большей блокирующей активностью, чем лозартан (Kakuta et al., 2005).

Функциональные, а также биохимические исследования, определяющие скорость диссоциации БРА, показали, что эти препараты имеют низкую скорость диссоциации, что придает им характеристики псевдонеобратимых блокирующих агентов. В единственном сравнительном исследовании с использованием клонированных АТ1-рецепторов человека периоды полураспада диссоциации рецептора составили: телмисартан — 213 мин; олмесартан, 166 мин; кандесартан, 133 мин; валсартан, 70 мин; лозартан, 67 мин (Kakuta et al., 2005). Телмисартан является блокатором АТ1, который более медленно диссоциирует от рецептора. Это свойство может иметь клиническое значение, поскольку оно поддерживает более длительную блокаду, которую трудно устранить эндогенным агонистом ангиотензина II.

Кроме того, телмисартан вызывает подавление рецептора AT1 на уровне мРНК и белка, по-видимому, из-за его действия в качестве частичного агониста PPAR-гамма (гамма-рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом). Это действие может способствовать эффекту телмисартана, вызывая уменьшение количества АТ1-рецепторов (Imayama et al., 2006).

Таким образом, телмисартан, который хорошо всасывается после перорального приема, является БРА с самым длительным периодом полувыведения из плазмы (24 часа), он достигает самых высоких концентраций в тканях благодаря своей высокой растворимости в липидах и большому объему распределения (500 л). и более медленно диссоциирует после связывания с рецептором AT1, вызывая явно необратимый блок (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

Настоящее исследование представляет собой открытое рандомизированное клиническое исследование II фазы по оценке телмисартана у пациентов с COVID-19. Вкратце, пациенты с подтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 будут рандомизированы для получения телмисартана в дозе 80 мг/12 ч (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Буэнос-Айрес, Аргентина) в сочетании со стандартной терапией или только со стандартной терапией и будут контролироваться на предмет развития системное воспаление и острый респираторный дистресс-синдром. Другие переменные, касающиеся функции легких и сердечно-сосудистой системы, также будут оцениваться.

Клинические исследования по оценке безопасности телмисартана у здоровых людей или у пациентов с артериальной гипертензией при суточных дозах до 160 мг не выявили различий между пациентами, получавшими телмисартан, и группой плацебо по частоте и интенсивности побочных эффектов (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).