Telmisartan para tratamento de pacientes com COVID-19

No final de 2019, um novo coronavírus surgiu na província de Wuhan, na China, causando complicações pulmonares semelhantes às produzidas pelo coronavírus SARS (SARS-CoV) na epidemia de 2002-2003. Essa nova doença foi denominada COVID-19 e o vírus causador SARS-CoV-2 (Chen, Liu e Guo, 2020; Li et al., 2020).

Dado que as vacinas contra o COVID-19 ainda estão em desenvolvimento e falta um tratamento eficaz contra este novo coronavírus, vários agentes farmacológicos estão sendo testados em ensaios clínicos desenhados por instituições como a OMS ou entidades científicas de diferentes países (C.-C. Lu, Chen e Chang, 2020).

Levando em consideração as características do modo de entrada desse coronavírus nas células humanas por meio da ligação com a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ACE2) e ampla informação de evidências científicas e clínicas sobre o Sistema Renina Angiotensina, a hipótese do envolvimento desse sistema na fisiopatologia do COVID-19 nasceu (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

O vírus SARS-CoV-2, entra nas vias respiratórias e liga-se, por meio da proteína S (Spike) na sua superfície (de cuja imagem é cunhado o termo coronavírus), à proteína de membrana ACE2 nas células alveolares tipo 2 (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric e Li, 2020). O complexo proteína S-ACE2 é internalizado por endocitose e facilita a entrada de cada virion no citoplasma. Para cada entrada intracelular, a função de uma molécula de ACE2 é perdida levando a uma diminuição parcial ou perda total da função enzimática ACE2 nas células alveolares do pulmão diretamente relacionada à carga viral do inóculo aéreo.

A ACE2 catalisa a transformação da angiotensina II em angiotensina 1-7. A angiotensina II agindo nos receptores AT1 causa vasoconstrição, apoptose, efeitos pró-inflamatórios e fibrose. A angiotensina 1-7 atuando nos receptores Mas causa efeitos opostos: vasodilatação e antiinflamatório. A diminuição parcial ou perda total da função da ECA2 nas células alveolares resulta em um desvio do equilíbrio homeostático do Sistema Renina Angiotensina em favor do eixo do receptor da angiotensina II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). De fato, aumenta a concentração tecidual de angiotensina II diminuindo sua degradação e reduz a concentração de seu antagonista fisiológico angiotensina 1-7 (Liu et al., 2020).

As manifestações clínicas da doença COVID-19 dependerão fundamentalmente do grau de alteração do equilíbrio homeostático do Sistema Renina Angiotensina no pulmão e a nível sistémico (principalmente no coração).

O aumento dos efeitos da angiotensina II no interstício pulmonar pode promover a apoptose, que, por sua vez, inicia um processo inflamatório com liberação de citocinas pró-inflamatórias, estabelecendo uma cascata autoalimentada (Cardoso et al., 2018). Em certos pacientes, esse processo atinge tal relevância clínica que requer suprimento externo de oxigênio e, em casos graves, ocorre uma Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) (isso se correlaciona com uma liberação aguda -tempestade- de citocinas) (Ware & Matthay, 2000).

Com base na hipótese etiopatogênica descrita, existem várias propostas farmacoterapêuticas a serem avaliadas através de ensaios clínicos: terapia com ECA2 recombinante, administração de agentes destinados a aumentar os níveis de ECA2 (ex. estradiol) e administração de medicamentos que diminuem a atividade elevada da angiotensina II, incluindo inibidores da liberação de renina, inibidores clássicos da ECA ou bloqueadores do receptor 1 da angiotensina (BRA).

A maioria dos pacientes que desenvolve a doença por COVID-19 inicialmente apresenta febre, indicativo de processo inflamatório com liberação sistêmica de citocinas pirogênicas. Segundo a hipótese descrita, essa inflamação é induzida pela inibição da ECA2 e pelo desequilíbrio do sistema renina angiotensina no interstício pulmonar em favor do eixo receptor angiotensina II-AT1. Diante do início do processo inflamatório, é necessário um tratamento rapidamente eficaz para antagonizar o fenômeno cascata e autossustentável descrito. Dos diferentes tipos de medicamentos mencionados acima, consideramos que os mais rapidamente eficazes podem ser os BRA.

Recentemente, Gurwitz (2020) propôs o uso experimental de agentes como losartan e telmisartan como opções alternativas para o tratamento de pacientes com COVID-19 antes do desenvolvimento de SDRA.

Os BRAs são amplamente utilizados no tratamento da hipertensão e existe abundante experiência clínica com seu uso, sendo todos os representantes desse grupo caracterizados por sua excelente tolerância; Além disso, seu perfil de efeitos adversos foi descrito como "semelhante ao placebo (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

O BRA mais adequado para antagonizar os efeitos pró-inflamatórios da angiotensina II em um paciente com teste recente positivo para COVID-19 deve ser o composto com as melhores propriedades farmacológicas para essa indicação. Da análise comparativa dos BRA disponíveis, o telmisartan reúne propriedades que o tornam a melhor ferramenta farmacológica para avaliar a hipótese em discussão num ensaio clínico.

A lipossolubilidade é relevante para absorção após administração oral e para penetração nos tecidos. Dentre todos os representantes dos BRAs, a telmisartana se destaca por ser marcadamente mais lipofílica, expressa tanto em coeficientes de partição (octanol/tampão de pH neutro), coeficientes de distribuição quanto em volumes de distribuição (Vd). Telmisartan tem um Vd de aproximadamente 500 L, irbesartan 93 L e valsartan e olmesartan, candesartan e losartan, aproximadamente 17 L.

A afinidade dos ARBs para o receptor AT1 foi medida por vários estudos, principalmente usando estudos de ligação de radioligantes. Todos os bloqueadores dos receptores AT1 são caracterizados por terem valores de afinidade semelhantes (pKi ou pIC50, entre 2 e 19 nM), sendo losartan e seu metabólito ativo EXP3174 os mais baixos e irbesartan, candesartan e telmisartan os mais altos (Kakuta, Sudoh, Sasamata, & Yamagishi , 2005).

Usando a técnica de órgão isolado em vasos sanguíneos de diferentes tecidos e de diferentes animais, esses antagonistas AT1 têm um poder de bloqueio (pA2) contra a angiotensina II na faixa nM (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; candesartan, 10.08). A telmisartana tem uma potência de bloqueio 10 vezes maior do que a losartana (Kakuta et al., 2005).

Estudos funcionais e bioquímicos determinando as taxas de dissociação dos BRAs mostraram que essas drogas têm uma taxa de dissociação lenta que lhes confere características de agentes bloqueadores pseudo-irreversíveis. No único estudo comparativo usando receptores AT1 humanos clonados, as meias-vidas de dissociação do receptor foram: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 min; candesartan, 133 min; valsartan, 70 min; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). A telmisartana é o bloqueador AT1 que se dissocia mais lentamente do receptor. Essa propriedade pode ser clinicamente relevante, pois mantém um bloqueio mais duradouro, difícil de reverter pelo agonista endógeno angiotensina II.

Além disso, o telmisartan causa a regulação negativa do receptor AT1 no mRNA e no nível da proteína, aparentemente devido à sua ação como um agonista parcial do PPAR-gama (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gama). Essa ação pode contribuir para os efeitos do telmisartan ao produzir uma diminuição no número de receptores AT1 (Imayama et al., 2006).

Em resumo, o telmisartan, que é bem absorvido após administração oral, é o BRA com maior meia-vida plasmática (24 h), atinge as maiores concentrações teciduais devido à sua alta lipossolubilidade e alto volume de distribuição (500 L), e dissocia-se mais lentamente após a ligação ao receptor AT1, causando um bloqueio aparentemente irreversível (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

O presente estudo é um ensaio clínico randomizado de fase II aberto para a avaliação de telmisartan em pacientes com COVID-19. Resumidamente, pacientes com diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 serão randomizados para receber 80 mg/12h de telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) mais tratamento padrão ou apenas tratamento padrão serão monitorados para o desenvolvimento de inflamação sistêmica e síndrome do desconforto respiratório agudo. Outras variáveis ​​relacionadas à função pulmonar e função cardiovascular também serão avaliadas.

Estudos clínicos para avaliar a segurança do telmisartan em indivíduos saudáveis ​​ou em pacientes hipertensos com doses diárias de até 160 mg não encontraram diferença entre os tratados com telmisartan e o grupo placebo na frequência e intensidade dos efeitos adversos (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su e Roth, 2000).